Dentro y fuera de las aulas, el profesor del MIT Joseph Jacobson se ha convertido en una figura destacada en el campo emergente de la biología sintética y en su defensor.
Como jefe del grupo de Máquinas Moleculares del Laboratorio de Medios del MIT, el trabajo de Jacobson se ha centrado, entre otras cosas, en el desarrollo de tecnologías para la fabricación rápida de moléculas de ADN. En 2009, transformó parte de su trabajo en Gen9, cuyo objetivo es impulsar la innovación en biología sintética ofreciendo a los científicos herramientas y recursos más rentables.
Con sede en Cambridge (Massachusetts), Gen9 ha desarrollado un método para sintetizar ADN en chips de silicio, que reduce considerablemente los costes y acelera la creación y el ensayo de genes. Disponible comercialmente desde 2013, la plataforma está siendo utilizada por decenas de científicos y empresas comerciales de todo el mundo.
Los biólogos sintéticos sintetizan genes combinando hebras de ADN. Estos nuevos genes pueden insertarse en microorganismos como levaduras y bacterias. Con este método, los científicos pueden manipular las vías metabólicas de las células, lo que permite a los microbios realizar nuevas funciones, como probar nuevos anticuerpos, detectar sustancias químicas en un entorno o crear biocombustibles.
Pero los métodos convencionales de sintetización de genes pueden ser largos y costosos. Los procesos químicos, por ejemplo, cuestan unos 20 céntimos por par de bases -el componente clave del ADN- y producen una hebra de ADN cada vez. Esto se traduce en tiempo y dinero cuando se sintetizan genes de 100.000 pares de bases.
Sin embargo, el ADN basado en chips de Gen9 reduce el precio a unos 2 céntimos por par de bases, afirma Jacobson. Además, se pueden probar y compilar cientos de miles de pares de bases en paralelo, en lugar de probar y compilar cada par individualmente mediante métodos convencionales.
Esto supone una mayor rapidez en la comprobación y el desarrollo de nuevas vías -que suele llevar muchos años- para aplicaciones como la terapéutica avanzada, y enzimas más eficaces para detergentes, procesamiento de alimentos y biocombustibles, afirma Jacobson. «Si se pueden construir miles de vías en un chip de forma paralela y probarlas todas a la vez, se consigue una vía metabólica que funcione mucho más rápido», afirma.
A lo largo de los años, Jacobson y Gen9 han obtenido muchos premios y honores. En noviembre, Jacobson fue incluido en el Salón Nacional de la Fama de los Inventores por haber co-inventado la tinta electrónica utilizada en la pantalla del lector electrónico Kindle de Amazon.
Ampliación de la síntesis de genes
A principios y mediados de la década de 2000, algunas investigaciones importantes se unieron para permitir la ampliación de la síntesis de genes, lo que finalmente condujo a Gen9.
En primer lugar, Jacobson y sus estudiantes Chris Emig y Brian Chow empezaron a desarrollar chips con miles de «puntos», cada uno de los cuales contenía unos 100 millones de copias de una secuencia de ADN diferente.
Después, Jacobson y otro estudiante, David Kong, crearon un proceso que utilizaba una determinada enzima como catalizador para ensamblar esos pequeños fragmentos de ADN en cadenas de ADN más grandes dentro de dispositivos de microfluidos, «lo que supuso el primer ensamblaje microfluídico de ADN de la historia», afirma Jacobson.
Sin embargo, a pesar de la novedad, el proceso no era del todo rentable. Por término medio, produjo un rendimiento del 99%, lo que significa que alrededor del 1% de los pares de bases no coincidían al construir cadenas más grandes. Eso no está tan mal para fabricar genes con 100 pares de bases. «Pero si quieres hacer algo de 10.000 o 100.000 bases, eso ya no sirve», dice Jacobson.
Alrededor de 2004, Jacobson y el entonces posgraduado Peter Carr, junto con otros estudiantes, encontraron una forma de aumentar drásticamente el rendimiento tomando como referencia una proteína natural de corrección de errores, la Mut-S, que reconoce los desajustes en el emparejamiento de bases del ADN que se producen cuando dos cadenas de ADN forman una doble hélice. En el caso del ADN sintético, la proteína puede detectar y extraer los desajustes que se producen en los pares de bases sintetizados en el chip, mejorando el rendimiento. En un artículo publicado ese año en Nucleic Acids Research, los investigadores escribieron que este proceso reduce la frecuencia de los errores, de uno de cada 100 pares de bases a uno de cada 10.000 aproximadamente.
Con estas innovaciones, Jacobson lanzó Gen9 con dos cofundadores: George Church, de la Universidad de Harvard, que también trabajaba en la síntesis de ADN en microchips, y Drew Endy, de la Universidad de Stanford, líder mundial en innovaciones de biología sintética.
Junto con sus empleados, crearon una plataforma llamada BioFab y otras herramientas para los biólogos sintéticos. En la actualidad, los clientes utilizan un portal en línea para pedir secuencias genéticas. A continuación, Gen9 diseña y fabrica esas secuencias en chips y las entrega a los clientes. Recientemente, la empresa ha actualizado el portal para permitir la función de arrastrar y soltar y las opciones de edición y almacenamiento de secuencias genéticas.
Esto permite a los usuarios «crear bibliotecas muy extensas que antes eran inaccesibles», afirma Jacobson.
Impulsando grandes ideas
Muchos estudios publicados ya han utilizado las herramientas de Gen9, varias de las cuales están publicadas en el sitio web de la empresa. Entre los más destacados, según Jacobson, se encuentra el diseño de proteínas para terapias. En esos casos, el investigador necesita hacer 10 o 100 millones de versiones de una proteína, cada una de ellas compuesta por unos 50.000 fragmentos de ADN, para ver cuáles funcionan mejor.
En lugar de fabricar y probar las secuencias de ADN de una en una con los métodos convencionales, Gen9 permite a los investigadores probar cientos de miles de secuencias a la vez en un chip. Esto debería aumentar las posibilidades de encontrar la proteína correcta, más rápidamente. «Si sólo tienes una oportunidad es muy poco probable que des en el blanco», dice Jacobson. «Si tienes miles o decenas de miles de disparos a un objetivo, tienes muchas más posibilidades de éxito».
Actualmente, todos los métodos de biología sintética del mundo producen sólo unos 300 millones de bases al año. Unos 10 de los chips que Gen9 utiliza para fabricar ADN pueden contener la misma cantidad de contenido, dice Jacobson. En principio, dice, la plataforma utilizada para fabricar los chips de Gen9 -basada en la colaboración con la empresa de fabricación Agilent- podría producir suficientes chips para cubrir unos 200.000 millones de bases. Esto equivale aproximadamente a la capacidad de GenBank, una base de datos de libre acceso de bases de ADN y secuencias genéticas que se actualiza constantemente desde los años ochenta.
Según un estudio publicado en noviembre por MarketsandMarkets, una importante empresa de investigación de mercado, se espera que el mercado de la síntesis de cadenas cortas de ADN alcance unos 1.900 millones de dólares en 2020.
Aun así, Gen9 está tratando de reducir los costes de síntesis a menos de un céntimo por par de bases, afirma Jacobson. Además, en los últimos años, la empresa ha organizado el concurso anual G-Prize, que otorga un millón de pares de bases de ADN a los investigadores con ideas creativas de biología sintética. Se trata de un premio valorado en unos 100.000 dólares.
El objetivo, dice Jacobson, es eliminar las barreras de coste para los biólogos sintéticos para impulsar la innovación. «La gente tiene muchas ideas pero no puede probarlas por el coste», dice. «Esto anima a la gente a pensar en ideas cada vez más grandes».
