Célula a célula, los científicos trazan los pasos genéticos para que los huevos se conviertan en animales

Un óvulo fecundado se divide primero en dos células, luego en cuatro, después en ocho y así sucesivamente. Mientras tanto, esas células pasan de ser manchas indiferenciadas en un grupo a tener identidades más diversas asociadas al corazón, el cerebro, los músculos, la sangre, los huesos y otros tejidos. Aunque el proceso general es conocido, los científicos no lo han entendido con mucho detalle.

Pero tres artículos que aparecen hoy en Science cambian esta situación, ya que revelan un trabajo de gran importancia para el campo de la biología del desarrollo. Utilizando una combinación de secuenciación de genes y métodos matemáticos, los investigadores rastrearon los patrones de expresión génica en cada célula de los embriones del pez cebra y de la rana de garras occidentales a través de muchas etapas de desarrollo durante sus primeras 24 horas.

Los resultados revelaron, con una resolución y una escala imposibles hasta entonces, las trayectorias genéticas y de desarrollo que siguen las células embrionarias hasta sus destinos finales en tejidos plenamente diferenciados. También surgieron nuevos y sorprendentes conocimientos: Muchos biólogos, por ejemplo, creían que las células embrionarias seguían siempre trayectorias ramificadas hacia la madurez que las comprometían irremediablemente con determinados destinos. Pero los nuevos datos indican que las células pueden, en efecto, a veces «retroceder» para seguir un camino diferente, y que células con diferentes historias de desarrollo pueden a veces terminar como el mismo tipo de célula.

Técnicas

Las potentes técnicas utilizadas en estos informes, según los expertos en la materia, marcan una nueva frontera en la capacidad de estudiar el desarrollo, los destinos celulares y las enfermedades. «Sea cual sea el tejido que le interese estudiar, hay algo en este conjunto de datos que debería interesarle», dijo Berthold Göttgens, biólogo molecular de la Universidad de Cambridge que no participó en la investigación pero que ha estado realizando trabajos similares en embriones de ratón. Al igual que el aumento de los estudios de secuenciación del genoma puso a la biología en una posición diferente, dijo, «este tipo de datos fundacionales resistirán la prueba del tiempo. Será un hito al que la gente volverá».

«Hay todo un universo de posibilidades que datos como éste abren», dijo Alexander Schier, biólogo celular de la Universidad de Harvard y autor de uno de los estudios. «Antes, cuando sólo podíamos trabajar con unos pocos genes, o unas pocas células, o unas pocas etapas de desarrollo, era como si viéramos dos o tres estrellas. Ahora, de repente, podemos ver toda una galaxia».

Tradicionalmente, los biólogos del desarrollo han teñido las células de un embrión en división y han seguido su trayectoria espacial, o se han dirigido a genes específicos y han examinado sus efectos en el organismo. Más recientemente, también han utilizado técnicas de edición para integrar «códigos de barras» en el ADN celular; a medida que las células se dividen, los códigos de barras adquieren mutaciones que pueden utilizarse para determinar linajes celulares compartidos.

La investigación publicada en Science adopta un enfoque diferente. En sus dos artículos, los biólogos de sistemas de Harvard Allon Klein, Marc Kirschner, Sean Megason y sus colegas midieron la expresión del ARN mensajero en cada una de las células; un artículo combinó esos datos con la tecnología de códigos de barras. Los datos del ARN mensajero definían la identidad de cada célula en función de los genes que expresaba, mientras que el código de barras proporcionaba información sobre la procedencia de esa célula, su «historia familiar», por así decirlo.

El análisis de estos datos confirmó muchos de los hallazgos comunicados por otros científicos tras años de minuciosa investigación. «Fue emocionante ver décadas de investigación en biología del desarrollo codificadas en nuestros datos», dijo Klein.

Pero sus experimentos también impulsaron nuevos descubrimientos. «Con las técnicas antiguas, se podía imaginar que se obtenía [el equivalente a] un mapa a nivel de ciudad. Pero todavía no se sabía realmente qué hacía que, por ejemplo, Filadelfia fuera Filadelfia en comparación con Pittsburgh», dijo Leonard Zon, un biólogo de células madre de la Facultad de Medicina de Harvard que no participó en los estudios. «Ahora se obtiene una descripción de ese carácter: cómo se ha formado, de dónde viene, qué hace».

El proceso de desarrollo suele visualizarse como algo parecido a un árbol, con el óvulo fecundado en su base y las células posteriores ramificándose y especializándose hasta que han surgido todos los tipos de células. Y ciertamente eso es lo que parece al principio: el grupo de Schier, que estudió embriones de pez cebra durante sus primeras 12 horas, confirmó esta topología.

Pero en etapas posteriores, «pensar en el desarrollo como un árbol puede ser una mala descripción de lo que está sucediendo», dijo Klein. Desafiando las viejas suposiciones, las ramas a veces se juntan, convergiendo en el mismo camino en un bucle. Células con historias de desarrollo muy diferentes pueden acabar llegando a destinos muy similares.

Células

En resumen, las células pueden ser más plásticas de lo que los científicos pensaban, y pueden comprometerse realmente a convertirse en tejidos específicos relativamente tarde. «Es otra forma de pensar en cómo crear tejidos», dijo Zon.

El hallazgo, añadió Klein, se refiere a una cuestión más amplia sobre lo que realmente ocurre durante el proceso de desarrollo y la importancia de todos esos estados intermedios para las células que no terminan en el organismo adulto. Si el único propósito del desarrollo fuera crear tipos de células específicas, entonces, en teoría, los programas genéticos necesarios podrían activarse en las células de inmediato: Los músculos, huesos, nervios y otros tejidos maduros podrían estar presentes en los embriones casi desde el principio. Sin embargo, el desarrollo es un proceso, y las células adecuadas tienen que surgir en los momentos y lugares adecuados para establecer los patrones de crecimiento y transformación del embrión. Las células en estado de transición pueden tener funciones únicas y valor de desarrollo en sí mismas, y no sólo como pasos hacia algún fin. Diferentes partes del embrión requieren diferentes pasos intermedios, aunque al final vayan a dar lugar al mismo tipo de célula.

Este no es el único tipo de plasticidad celular que parece alterar la metáfora del árbol. El grupo de Schier observó que ciertas células expresaban moléculas marcadoras que las destinaban a más de un destino de desarrollo: Aunque parezcan ir ya por un camino, las señales externas adecuadas pueden empujarlas hacia otro. Schier especula que estas células pueden ser las que viven en las fronteras entre los tejidos. En lugar de seguir instrucciones exactas para convertirse en un tipo de tejido u otro, mantienen la ambigüedad para poder convertirse en uno u otro, dependiendo de las interacciones y señales locales.

La recién revelada plasticidad de las células en desarrollo puede ser vertiginosa, pero los investigadores de Harvard también esperan encontrar patrones generales en sus datos que reduzcan parte de esa complejidad. Klein y sus colegas hicieron un descubrimiento sorprendente: De los genes de proteínas comunes a los peces cebra y a las ranas que estudiaron, sólo el 30 por ciento se expresaba en patrones similares con significación estadística. Los animales expresaban el resto de formas completamente diferentes, lo que sugería que los genes se habían adaptado en sus programas de expresión a lo largo de la evolución. La conservación de las proteínas a nivel de secuencia no parece tener relación con la conservación de su expresión en la evolución.

«Nos sorprendió mucho», dijo Klein. «Nos incomodó durante un tiempo». Pero también representaba «otra forma en que la evolución puede juguetear».

Él y sus colegas esperan que otros amplíen estos esfuerzos comparativos al resto del árbol de la vida. Göttgens, por ejemplo, ha estado aplicando este enfoque para estudiar tanto la formación del sistema sanguíneo como la diversificación más temprana de las células que da lugar al corazón en embriones de ratón. Su trabajo se ha centrado en aislar los genes que desempeñan un papel clave en esas vías, algo que también pretenden hacer los grupos de Klein y Schier, introduciendo mutaciones y observando cómo afectan a la toma de decisiones celulares.

Investigadores

Con más conjuntos de datos procedentes de una mayor variedad de organismos, los investigadores también podrían plantear preguntas más amplias sobre cómo se ha adaptado el desarrollo a lo largo de la historia evolutiva y cómo han evolucionado y surgido los tipos de células como resultado. Por ejemplo, las diferencias que Klein y sus equipos observaron entre los niveles de expresión génica del pez cebra y la rana: Si los científicos pudieran encontrar alguna rima o razón para explicar cuáles se conservan y cuáles no, podría ayudarles a establecer algunas reglas básicas sobre el desarrollo. (En la actualidad, explica Klein, parece que los genes con patrones de expresión conservados tienden a ser reguladores transcripcionales, lo que sugiere «que la evolución ha establecido huellas sobre cómo desarrollarse, mientras que lo que significa ser realmente un determinado tipo de célula ha sido objeto de adaptación»).

Los científicos están entusiasmados con lo que este trabajo en embriones tempranos podría revelar sobre etapas posteriores del desarrollo, cuando las células de los tejidos y órganos se diferencian aún más. El equipo de Schier está ampliando su trabajo al cerebro, por ejemplo, que comprende muchos más tipos celulares que los 25 que han mapeado en el estudio actual. Este trabajo podría proporcionar información importante sobre el desarrollo de las enfermedades. «Si no sabemos, por ejemplo, cómo se forman todas las partes del corazón, es difícil entender qué es lo que falla en una cardiopatía congénita», explica Göttgens.

Los beneficios de este conocimiento podrían extenderse también a los posibles tratamientos. Las tecnologías de Klein y Schier proporcionan una receta para fabricar determinados tipos de células, que podría utilizarse en medicina regenerativa para manipular deliberadamente los destinos celulares. Saber cuándo hay que activar o desactivar determinados genes -y tener en cuenta la plasticidad de las células y la importancia de sus etapas intermedias- podría ayudar mucho a los bioingenieros a construir mejores tejidos. También podría ayudar a los investigadores a mejorar los tratamientos contra el cáncer. Al identificar mejor los tipos de células de un tumor y su historia individual, los investigadores podrían dirigirse mejor a las células más malignas o resistentes a los medicamentos.

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