Descubrimiento de bacteriófagos para avanzar en biotecnología y bioterapéutica

El trabajo de Adler et al.2 describe una técnica in vitro de 2 pasos para la edición eficiente del genoma de fagos que involucra la bacteria CRISPR-Cas13a de amplio espectro. Los efectores Cas13 son nucleasas de ARN guiadas por ARN con actividad catalítica contra 2 dominios de unión a nucleótidos eucariotas y procariotas superiores. Los autores demostraron elegantemente cómo el sistema Cas13a de Leptotrichia buccalis puede sufrir una recombinación homóloga y un proceso de enriquecimiento para producir ediciones del genoma sin marcadores en bacteriófagos. Estos efectores Cas13 son potentes sistemas antifagos guiados por ARN a pesar de ser uno de los sistemas CRISPR-Cas más raros identificados hasta la fecha. Por ejemplo, Cas13a de L buccalis fue probado contra 9 filogenéticamente distantes Escherichia coli fagos, con ediciones que van desde pequeños reemplazos de codones hasta grandes mutaciones de deleción de múltiples genes que demuestran que Cas13a es una herramienta de edición del genoma generalizable para modificar fagos. Esto permite la ingeniería de fagos (ya sean líticos o moderados) hacia los fenotipos deseados y que portan genes funcionales específicos para aplicaciones en terapias basadas en microbiomas. Sin embargo, las aplicaciones clínicas de los fagos actualmente están restringidas al uso de emergencia como terapia adyuvante con fagos para tratar pacientes con infecciones bacterianas multirresistentes. Por ejemplo, a 20 pacientes se les administraron fagos líticos por vía intravenosa y/o mediante aerosolización sobre una base de uso compasivo para tratar la tuberculosis resistente a los medicamentos. micobacteria infecciones3. Once pacientes respondieron favorablemente, tanto clínica como microbiológicamente; En particular, los autores informan que no hay resistencia a los fagos ni efectos adversos para los pacientes durante la terapia, independientemente de la especie de micobacterias objetivo, el tipo de fago o la vía de administración. Además, un estudio que evaluó el microbioma de un paciente durante la terapia sistémica con fagos para tratar una infección estafilocócica del dispositivo no mostró cambios significativos en la composición de los microbiomas intestinales y orales (perfiles de microbiota y metabolitos), lo que sugiere que los impactos ecológicos son mínimos y tal vez ahorran microbiomas.4. Dada la alta selectividad de los fagos por sus huéspedes bacterianos, los efectos fuera del objetivo limitados y el repertorio funcional en constante expansión, como lo revelan los estudios metagenómicos a gran escala, el panorama de la ingeniería molecular que facilita las soluciones basadas en microbiomas es ideal para las aplicaciones de fagos.

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