El experimento que se conoció como el ensayo del Hombre Elefante comenzó una mañana de primavera, en 2006, cuando los médicos del Hospital Northwick Park de Londres inyectaron a seis jóvenes sanos un fármaco experimental. Los desarrolladores esperaban comercializar TGN-1412, un anticuerpo monoclonal modificado genéticamente, como tratamiento para la leucemia linfocítica y la artritis reumatoide, pero descubrieron que en poco más de una hora, los hombres se inquietaban. «Comenzaron a rasgarse la camisa quejándose de fiebre», dijo un participante del ensayo, que recibió un placebo, a un tabloide de Londres. “Algunos gritaron que les iba a explotar la cabeza. Después de eso, comenzaron a desmayarse, vomitar y retorcerse en sus camas”. Las cabezas de algunos de los sujetos se hincharon hasta alcanzar proporciones de elefante. En dieciséis horas, los seis estaban en la unidad de cuidados intensivos con insuficiencia orgánica múltiple. Habían sobrevivido por poco a una respuesta inflamatoria potencialmente fatal conocida como tormenta de citoquinas.
El ensayo acaparó los titulares y envió una “onda de choque” a través de la comunidad científica, como escribió más tarde uno de los desarrolladores del fármaco. Una revisión posterior encontró algunos registros médicos descuidados y un médico poco calificado asociado con el estudio, pero nada que pudiera explicar un misterio central: el medicamento ya había sido probado en roedores y monos. Los animales de laboratorio habían tolerado dosis que, después de ajustar el peso de los animales, eran quinientas veces mayores que las que casi matan a los jóvenes. ¿Por qué los experimentos con animales no advirtieron a los científicos que el TGN-1412 era peligroso?
Debido a que muchos de nuestros genes se comparten con otros vertebrados, los científicos generalmente han asumido que cualquier cosa que dañe a los animales de laboratorio probablemente también dañe a los humanos. La Administración de Alimentos y Medicamentos requiere pruebas preclínicas, tradicionalmente en dos especies de animales no humanos, antes de que los medicamentos puedan probarse en personas. Sin embargo, un análisis de 2014 de más de dos mil medicamentos encontró que las pruebas en animales eran predictores «altamente inconsistentes» de respuestas tóxicas en humanos y «poco mejores que lo que resultaría simplemente por casualidad». Más del ochenta por ciento de los nuevos medicamentos fallan en los ensayos de Fase I y Fase II (cuando se prueban por primera vez en pacientes y voluntarios sanos) y otros fallan en la Fase III, que son ensayos de eficacia a gran escala; a partir de 2009, estos ensayos fallidos en humanos consumían el setenta y cinco por ciento de los costos de investigación y desarrollo de fármacos. El quince por ciento de los medicamentos, incluidos los remedios de gran éxito para afecciones como la depresión y la artritis, resultan tener toxicidades peligrosas incluso después de haber sido aprobados por la FDA.
Cuando los estudios con animales de laboratorio no logran predecir las respuestas humanas, los científicos generalmente los examinan en busca de errores (tal vez los trabajadores de laboratorio contaminaron las líneas celulares; tal vez no pudieron autenticar los reactivos) o culpan a las diferencias entre especies. «Un ratón no es una persona» se ha convertido en una broma corriente. Los problemas con la experimentación con animales, sin embargo, van más allá de eso: algunos estudios de animales de laboratorio estandarizados ni siquiera se pueden replicar en animales de laboratorio idénticamente estandarizados. En 2012, un Naturaleza El documento reveló que los científicos de Amgen, una empresa de biotecnología multimillonaria, habían pasado una década tratando de repetir estudios con animales de referencia y habían tenido éxito solo el once por ciento de las veces. Al año siguiente, en una reunión de la junta de revisión de los NIH, Elias Zerhouni, un ejecutivo farmacéutico que había dirigido los NIH durante la administración Bush, comparó la confianza de la ciencia en la investigación con animales de laboratorio con una alucinación masiva. «Todos bebimos Kool-Aid en ese, incluido yo», dijo. «Es hora de que dejemos de bailar alrededor del problema». (Más tarde, después de una protesta de los defensores de la industria de la investigación biomédica, Zerhouni se retractó de sus comentarios).
La industria global de experimentación con animales vale miles de millones de dólares y sigue aumentando. Los científicos experimentan con unos ciento veinte millones de ratones y ratas de laboratorio al año. Pero, a medida que la industria sigue creciendo, siguen surgiendo resultados problemáticos. En mayo pasado, científicos europeos informaron en la revista por favor Biología que habían realizado un experimento idéntico en ratones idénticos en tres laboratorios separados. Descubrieron que los ratones se comportaron de manera diferente en cada entorno, un resultado que solo podían atribuir a las «interacciones entre factores conocidos pero también desconocidos de los que ni siquiera somos conscientes» de Rumsfeld. ¿Todavía se puede confiar en los experimentos con animales?
Los científicos han estado experimentando con animales durante siglos para resolver misterios anatómicos y fisiológicos. En el siglo XX, los investigadores utilizaron animales para calibrar las dosis terapéuticas: una “unidad de conejo”, por ejemplo, era la cantidad de insulina necesaria para producir convulsiones en un conejo. Sin embargo, los animales de la misma especie variaron en sus respuestas a las drogas, en parte porque los científicos las adquirieron de criadores de mascotas y aficionados. Un estudio en los años cuarenta encontró que un lote de antitoxina diftérica protegía a algunos conejillos de Indias de la enfermedad, pero no a otros, dependiendo de si habían sido criados con vegetales verdes o remolacha. El diario médico británico publicó un artículo con el título “Se buscan conejillos de indias estándar”.
Muchos científicos de mediados de siglo vieron a los animales de laboratorio como criaturas inferiores, incluso autómatas; algunos esperaban criarlos en animales «puros» y «uniformes», como dijo el genetista Clarence Cook Little durante una audiencia en el Congreso en 1937. Asumieron que la variación entre animales estaba determinada por genes y gérmenes, por lo que criaron hermanos ratones con uno otro, protegió a las crías de ratones de una variedad de microbios y luego repitió el proceso durante muchas generaciones de endogamia. (James A. Reyniers, quien más tarde fue nominado para el Premio Nobel de Fisiología o Medicina, llegó a extraer quirúrgicamente a los animales de los úteros de sus madres y criarlos en cámaras herméticas de acero; en 1949, Vida publicó fotografías de monos en su laboratorio y declaró: “Las posibilidades de investigación son virtualmente ilimitadas”).
Los proveedores comerciales vendían animales de laboratorio a todo tipo de científicos (genetistas, inmunólogos, neurocientíficos, oncólogos) en gruesos catálogos que describían sus especificaciones técnicas como si fueran tubos de ensayo o mecheros Bunsen. Los estándares para la certificación y el transporte de animales de laboratorio fueron codificados por UNESCO. Los experimentos en animales de laboratorio estandarizados se extendieron por todo el mundo y condujeron a nuevos conocimientos sobre la biología humana, aceleraron el desarrollo de productos médicos innovadores, como vacunas y medicamentos contra el cáncer, y les valieron a los investigadores de animales de laboratorio docenas de premios Nobel.
Los experimentos con animales se basaron en la noción de que los humanos y otros mamíferos son criaturas afines, pero para muchos científicos ese parentesco era únicamente físico, no mental. Tendían a descartar la idea de que los animales tienen mentes y emociones comparables a las nuestras, que argumentó Charles Darwin en el siglo XIX, o que «todos y cada uno de los seres vivos es un sujeto que vive en su propio mundo», como dijo el estonio escribió el biólogo Jakob Johann von Uexküll, en 1934. Tales creencias fueron incluso caricaturizadas como sintomáticas de la «psicosis zoófila», una supuesta condición psiquiátrica definida en 1909 como «una simpatía desmesurada y exagerada por los animales inferiores» y la «ilusión de que son perseguido por el hombre.”
Esta puede ser la razón por la cual las desconcertantes irregularidades en los primeros estudios no impidieron que los experimentos con animales de laboratorio se convirtieran en un estándar de la industria. 1954 Naturaleza El artículo, por ejemplo, informó que cuando los científicos inyectaron sedantes a ratones endogámicos, los ratones endogámicos tardaron tiempos muy diferentes en caer en un estupor, mientras que los ratones híbridos reaccionaron a los medicamentos dentro de un período de tiempo más predecible. El hecho de que dos ratones tengan genes casi idénticos no significa que desarrollarán los mismos rasgos físicos, escribieron los autores; incluso pueden ser «sorprendentemente más variables» que los ratones genéticamente diversos. Ese mismo año, otro artículo informó que los animales de laboratorio con genes casi indistinguibles tenían estructuras esqueléticas dramáticamente diferentes, un hallazgo que el genetista británico Hans Grüneberg atribuyó vagamente a «factores intangibles» y «accidentes de desarrollo». Pero mientras los estudios con animales desbloqueen nuevos conocimientos y terapias biomédicas, hubo pocos incentivos para contemplar la vida de los ratones de laboratorio.
Las idiosincrasias de los animales de laboratorio atrajeron nueva atención después del explosivo artículo de Amgen en Naturaleza, en 2012. En una ola de artículos posteriores, otros científicos describieron fallas en la reproducción de investigaciones publicadas en medicina, psicología y muchos otros campos. En 2014, a medida que crecía la preocupación por una «crisis de replicación», un artículo de portada en la revista médica El BMJ declaró que la investigación con animales es una «base inestable para predecir los beneficios humanos». Un creciente cuerpo de evidencia sugería que una variedad de factores sutiles e incontrolados afectaban los cuerpos y comportamientos de los animales de laboratorio.
Los roedores responden de manera diferente a los medicamentos experimentales según los niveles de fitoestrógenos en su comida, niveles que pueden variar entre diferentes lotes del mismo proveedor. Sus microbiomas, que contribuyen a su función inmunológica, varían de un proveedor a otro y de un laboratorio a otro. Muchos ratones de laboratorio actuales provienen de una cepa endogámica conocida como C57BL/6, o Black 6, que se originó con una pareja que se apareó en los años diez o veinte. Sin embargo, «no existe un ratón Black 6», argumentó recientemente Joseph Garner, profesor de medicina comparativa en Stanford, cuando hablamos a través de Zoom. “Está el ratón Black 6 en mi laboratorio, en mi dieta, en mis jaulas, con mi exposición al ruido, mi exposición a la luz y mi técnico. Y, literalmente, en el laboratorio al final del pasillo, el mouse Black 6 es diferente”. El sueño de científicos como Little, de animales que habían perdido por completo su individualidad, nunca se hizo realidad.
Las condiciones de laboratorio estandarizadas resultan afectar a los animales que los científicos están tratando de estudiar, lo que podría distorsionar los resultados. Según un metanálisis reciente coeditado por Georgia Mason, directora del Centro Campbell para el Estudio del Bienestar Animal, en la Universidad de Guelph, quien fue mentora de Garner, la jaula estándar para ratones de laboratorio, un recipiente de plástico del tamaño de una caja de zapatos— enferma a sus habitantes y aumenta su riesgo de muerte. Estas jaulas pueden hacer que sus habitantes sean cognitivamente pesimistas, estropeen su sueño y reduzcan su resiliencia fisiológica, en comparación con los roedores a quienes se les da la oportunidad de excavar, explorar y hacer ejercicio. Los investigadores también descubrieron que los ratones experimentan un aumento en las hormonas del estrés cuando se mueven sus jaulas, y su comportamiento puede cambiar según la altura a la que se apilan sus jaulas. La temperatura ambiente en las instalaciones de animales de laboratorio, aunque cómoda para los humanos, provoca un estrés térmico crónico en los roedores; Cindy Buckmaster, ex directora del Centro de Medicina Comparada de la Facultad de Medicina de Baylor, comparó su experiencia con la de un humano desnudo en un clima de cuarenta y cinco grados Fahrenheit. Imagine un estudio en el que los sujetos son crónicamente fríos, privados de sueño, endogámicos y mantenidos cautivos en condiciones de hacinamiento. Si los sujetos fueran humanos, el establecimiento científico descartaría tal estudio no solo como poco ético sino también como irrelevante para la biología humana normal. Sin embargo, si los sujetos no fueran humanos, el estudio podría tratarse como perfectamente válido.
Jeffrey Mogil es un neurocientífico de la Universidad McGill que estudia la percepción del dolor. En 2010, él y sus colaboradores filmaron ratones antes y después de recibir inyecciones de ácido acético que induce al dolor. Usaron las imágenes para desarrollar una «Escala de muecas de ratón», que utiliza las expresiones faciales de los ratones para medir su nivel de dolor. Luego, en 2014, uno de sus posdoctorados le contó sobre un extraño suceso en el laboratorio. El postdoctorado había administrado un químico que induce el dolor a ratones de laboratorio, pero los ratones no respondieron lamiéndose. Luego le dio la espalda para irse, y comenzaron a lamerse. «Estaban esperando a que saliera de la habitación», le dijo a Mogil.
La respuesta de dolor de los ratones, dijo Mogil, parecía ser más que un reflejo sin sentido: parecían ajustarse en respuesta a la presencia de un humano. «La gente en las reuniones durante varios años había susurrado sobre esto», me dijo Mogil. En una serie de experimentos posteriores, su equipo observó menos «comportamientos de dolor» cuando un hombre, o incluso una camiseta que había usado un hombre, estaba cerca. Un editorial que acompaña a estos hallazgos señaló sus «implicaciones de gran alcance para la investigación fisiológica y conductual». Cuando Mogil volvió y analizó su trabajo anterior, descubrió que en todos sus experimentos, los ratones habían mostrado un umbral más alto para el dolor cuando eran manipulados por investigadores masculinos. Si es así, los estudios en animales de analgésicos o medicamentos con efectos secundarios dolorosos podrían contener errores sistemáticos, simplemente debido a la composición del personal de laboratorio.
