El eslabón perdido explica la entrega de ARNm en las células cerebrales

Las células cerebrales fabrican proteínas en todos los rincones, incluidas sus ramas largas. Las neuronas que carecen de esta capacidad provocan trastornos neurológicos graves como discapacidad y epilepsia. Los grupos de Marino Zerial, Instituto Max Planck (MPI) de Biología y Genética Celular Molecular en Dresde, y Stefan Raunser, MPI de Fisiología Molecular en Dortmund, junto con colegas del MPI para Investigación del Cerebro en Frankfurt am Main y el MPI para Biofísica Los químicos en Göttingen han descubierto un nuevo mecanismo de entrega que lleva el ARN mensajero (ARNm), el modelo de las proteínas, al punto de necesidad en las neuronas.

Usando una serie de técnicas, los investigadores han identificado un complejo de proteínas, llamado FERRY, que vincula el ARNm con los transportadores intracelulares y aclara su función y estructura. El descubrimiento puede conducir a una mejor comprensión de los trastornos neurológicos causados ​​por el mal funcionamiento de FERRY y posiblemente a nuevos objetivos médicos. Los resultados se detallan en dos trabajos recientes, publicados de forma consecutiva en la revista Célula Molecular.

«Estas publicaciones proporcionan un gran avance para dilucidar los mecanismos que subyacen a la distribución del ARNm en las células cerebrales», dice Marino Zerial. Las células producen proteínas vitales utilizando ARNm como modelo y ribosomas como impresoras 3D. Sin embargo, las células cerebrales tienen un desafío logístico que superar: una forma de árbol con ramas que pueden abarcar centímetros en el cerebro. «Esto implica que miles de ARNm deben transportarse lejos del núcleo, lo que se asemeja al esfuerzo logístico de abastecer adecuadamente a los supermercados en todo un país», dice Jan Schuhmacher, primer autor del estudio.

Hasta ahora, los investigadores atribuyeron el papel de portador a los compartimentos esféricos dentro de la célula, llamados endosomas tardíos. Sin embargo, los científicos de MPI argumentan que una forma diferente de los compartimentos, llamados endosomas tempranos (EE), también son adecuados como transportadores de ARNm, debido a su capacidad para viajar en ambas direcciones a lo largo de las redes de carreteras intracelulares.

En la primera publicación, dirigida por Marino Zerial de MPI en Dresden, los científicos descubrieron la función de un complejo proteico al que llamaron FERRY (Five-subunit Endosomal Rab5 and RNA/ribosome intermediaryY). En las neuronas, FERRY está vinculado a los EE y funciona de manera similar a una correa de amarre durante el transporte. Interactúa directamente con el ARNm y lo retiene en los EE, que por lo tanto se convierten en transportadores logísticos para el transporte y la distribución del ARNm en las células cerebrales.

Detalles complejos

Pero, ¿cómo se une FERRY al ARNm? Ahí es cuando entra en juego el grupo de Stefan Raunser del MPI Dortmund. En la segunda publicación, Dennis Quentin y sus colegas utilizaron microscopía crioelectrónica (crio-EM) para inferir la estructura de FERRY y las características moleculares que permiten que el complejo se una tanto a EE como a ARNm. El nuevo modelo atómico 3D de FERRY, con una resolución de 4 Ångstroms, muestra un modo novedoso de unión del ARN, que involucra dominios de bobina enrollada.

Los científicos también explicaron cómo algunas mutaciones genéticas afectan la capacidad de FERRY para vincular el ARNm, lo que conduce a trastornos neurológicos. «Nuestra investigación sienta las bases para una comprensión más completa de los trastornos neurológicos causados ​​por una falla en el transporte o la distribución del ARNm que también podría conducir a la identificación de objetivos terapéuticamente relevantes», dice Raunser.