El estudio revela cambios persistentes en la expresión genética detrás del cambio

Los investigadores de RIKEN han revelado cómo los cambios graduales en los patrones de expresión genética impulsan cambios en el destino celular en las células madre neurales (NSC) en ratones.

Todos los principales tipos de células neuronales del sistema nervioso central se generan mediante la diferenciación de NSC en células progenitoras intermedias (IPC), que se diferencian en neuronas maduras.

La transición de NSC a IPC se considera un evento discreto porque las IPC no tienen la misma multiplicidad y forma radial que las NSC y ninguna celda exhibe características intermedias entre las NSC y las IPC. Sin embargo, los análisis de secuenciación de ARN de células individuales mostraron que la expresión genética cambiaba continuamente de NSC a IPC.

Así, si bien la transición aparece repentinamente, los cambios subyacentes en la expresión genética avanzan gradualmente en el proceso de diferenciación.

Ryoichiro Kageyama, director del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro, estaba intrigado por esta evidencia aparentemente contradictoria. «Queríamos conciliar estas observaciones contradictorias», afirma.

Los factores de transcripción son proteínas que regulan la expresión de genes. Anteriormente, el equipo de Kageyama demostró que los factores de transcripción que regulan la diferenciación de NSC se expresan de forma oscilatoria. En particular, las oscilaciones en la expresión del factor de transcripción Hes1, que reprime la expresión de genes que promueven el destino neuronal, como Neurog2, mantienen a las NSC alternando entre un estado NSC y un estado similar a IPC.

«Las NSC con un estado similar a IPC se diferencian en IPC después de la división celular», dice Kageyama.

Ahora, Kageyama y dos colegas han desentrañado el mecanismo por el cual se suprime la expresión de Hes1 para inducir un estado similar a IPC en las NSC de ratón durante el desarrollo de la corteza cerebral.

El trío descubrió que las oscilaciones de Neurog2 reguladas por Hes1 conducen a la acumulación de la proteína cerebral 2 de la caja T (Tbr2), un factor de transcripción que se une al promotor de Hes1 para desactivar la expresión de Hes1. El estudio fue publicado en la revista Célula del desarrollo.

«Cuando Tbr2 alcanza un cierto nivel, reprime efectivamente a Hes1, lo que impulsa la diferenciación de IPC», dice Kageyama.

La eliminación transitoria de la expresión de Tbr2 resultó en un aumento en la expresión de Hes1 y una reducción de la diferenciación de NSC, lo que confirma que Tbr2 juega un papel importante en la transformación gradual de NSC en IPC.

Es sorprendente el descubrimiento de que las NSC exhiben patrones de expresión genética distintos a los de las células y a los típicos de las células madre. «Los patrones de expresión genética de las NSC son más diversos de lo que se pensaba anteriormente», dice Kageyama.

Como los datos actuales sugieren que los estados de expresión génica oscilatoria son importantes para la pluripotencia y la proliferación eficiente de las NSC, el equipo de Kageyama pretende explorar cómo estos estados oscilatorios de expresión génica promueven la progresión del ciclo celular en las NSC.