El seguimiento de 2 años respalda la monoterapia con adagracib en el NSCLC con mutación KRAS G12C

El seguimiento de 2 años respalda la monoterapia con adagracib en el NSCLC con mutación KRAS G12C

El tratamiento con monoterapia con adagrasib (Crazati) produjo resultados de supervivencia prometedores para los pacientes. KRAS Datos de seguimiento de 2 años de las porciones de expansión de dosis de fase 1/1b y de fase 1/2 de aumento gradual del ensayo KRYSTAL-1 de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con mutación G12C. NCT03785249) y la cohorte A de la fase 2 del ensayo.

Shirish M. durante la Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón de 2023. Los hallazgos presentados por Gadgil, MD mostraron que después de una mediana de seguimiento de 26,9 meses (n = 132) se logró una mediana de supervivencia general (SG) de 14,1 meses (IC del 95%). , 9,2–18,7) con una tasa de SG a 1 año del 52,8 % y una tasa a 2 años del 31,3 %. La mediana de supervivencia libre de progresión (SSP), en 128 pacientes evaluables, fue de 6,9 ​​meses (IC del 95 %, 5,4-8,7) y los pacientes tuvieron una tasa de SSP a 1 año del 35,0 % y una tasa a 2 años del 13,9 %. La tasa de control de la enfermedad fue del 80 % y el 43 % de los pacientes experimentaron una respuesta objetiva (n = 55 de 128) con una mediana de duración de la respuesta (DOR) de 12,4 meses (IC del 95 %, 7,0-15,1).1

«Adagrasib demostró un beneficio clínico duradero (y) ninguna nueva señal de seguridad», afirmó Gadgil, jefe de la división de hematología/oncología y director asociado de experiencia del paciente y atención clínica del Instituto del Cáncer Henry Ford en Detroit, Michigan. «El fármaco es bien tolerado, especialmente en pacientes que lo han recibido durante más de 1 año».

Adagracib recibió previamente una aprobación acelerada el 12 de diciembre de 2022, según los hallazgos de la cohorte A de la porción de fase 2 de CRYSTAL-1 en pacientes. KRAS El NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutación G12C logró una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 43 % (IC del 95 %, 34 %-53 %).2,3

En el estudio abierto, multicéntrico, de un solo brazo, los pacientes inscritos tenían al menos 18 años de edad y un estado funcional ECOG de 1 y metástasis estables en el sistema nervioso central (SNC) tratadas. Los investigadores eligieron adagrasib como tratamiento de elección debido a su larga vida media de 23 horas y otras propiedades favorables como la farmacocinética dosis dependiente y la penetración en el SNC. En la fase 2 del estudio, el inhibidor covalente se administró por vía oral a 600 mg dos veces al día. La TRO se empleó como criterio de valoración principal, con DOR, PFS, tasa de supervivencia a 1 año, SG y seguridad como criterios de valoración secundarios. La actividad clínica en pacientes con metástasis y metástasis en el SNC es un criterio de valoración exploratorio.1

Las características iniciales fueron consistentes con las informadas anteriormente; Los pacientes de la población de eficacia tenían una mediana de edad de 64 años (rango, 25-89) y la mayoría de los pacientes eran mujeres (55%) y blancas (83%). La mayoría de los pacientes tenían una puntuación de rendimiento ECOG de 1 (83%), enfermedad metastásica (89%), adenocarcinoma (97%) y habían recibido terapia previa con platino y anti PD-1/PD-L1 (98%). La mediana del número de terapias sistémicas previas recibidas fue 1 (43%), 2 (35%), 3 (10%) o al menos 4 (12%) con 2 (rango, 1-7) líneas.3

Análisis de subgrupos de las transiciones al inicio del estudio reveladas con los pacientes TP53 (n = 42), CDKN2A (n = 12) STK11 (n = 44), y Compra 1 (n = 25) las mutaciones experimentaron una mediana de SG de 18,7 meses (IC del 95 %, 11,3-27,0), 13,0 meses (IC del 95 %, 1,6-20,8), 9,2 meses (IC del 95 %, 5,0-12,7) y 5,7 meses. , respectivamente. (IC del 95%, 3,6-9,2), respectivamente. La mediana de SSP fue de 8,7 meses (IC del 95 %, 5,0-12,1) para aquellos con TP53 mutaciones, 8,4 meses (IC 95 %, 1,2–11,9) para aquellos con CDKN2A para aquellos con mutaciones, 4,2 meses (IC 95 %, 3,9–6,1). STK11 para aquellos con mutaciones y 4,1 meses (IC 95%, 2,7-5,6). Compra 1 transformaciones.

Los pacientes con metástasis en el SNC al inicio del estudio (n = 26) lograron una mediana de SG de 14,7 meses (IC del 95 %, 7,5-19,3) y una mediana de SSP de 6,9 ​​meses (IC del 95 %, 4,1-11,9).

«La modificación de la dosis, definida como cualquier interrupción o reducción de la dosis, no afectó la eficacia de adagrasib», dijo Gadgil. Entre los que respondieron, se produjeron modificaciones de dosis en todos los pacientes con una duración de tratamiento de más de 1 año (60%; n = 33) y en todos con una duración de tratamiento de más de 2 años (22%; n = 12). La SG a 1 año fue del 53,3 % y la SG a 2 años fue del 32,1 % para todos los pacientes con modificación de dosis.

Entre los pacientes que recibieron adagracib durante al menos 1 año (n = 43), el 67 % experimentó una nueva aparición de un evento adverso relacionado con el tratamiento (TRAE) después de 1 año de tratamiento. La nueva aparición de TRAE de grado 2 o superior incluyó 1 paciente que experimentó diarrea de grado 2; Ningún paciente tuvo hepatotoxicidad de grado 2 o superior después de 1 año.

«Es importante destacar que, incluso con un seguimiento a largo plazo, ninguno de los 12 pacientes que comenzaron a tomar el fármaco dentro de los 30 días posteriores a la inmunoterapia (experimentó) hepatotoxicidad de grado 3 o mayor y sólo 1 discontinuó el fármaco debido a hepatotoxicidad de grado 3», dijo Gadgil. .

La fase confirmatoria 3 KRYSTAL-12 (NCT04685135) está evaluando adagracib versus docetaxel en pacientes previamente tratados. KRAS NSCLC con mutación G12C y está inscribiendo pacientes en América del Norte, Europa, Asia y Australia.

Referencias

  1. Gadgil SM, Janne PA, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: Seguimiento de dos años de monoterapia con adagracib (MRTX849) en pacientes con NSCLC avanzado/metastásico con mutación KRASG12C. 9 al 12 de septiembre de 2023; Singapur.
  2. La FDA otorga aprobación acelerada a adagracib para el NSCLC con mutación KRAS G12C. FDA. 12 de diciembre de 2022. Consultado el 10 de septiembre de 2023. bit.ly/3HEfTIR
  3. Ciudadano. Señalando información. Terapéutica Mirati; 2022. Consultado el 10 de septiembre de 2023. https://www.mirati.com/krazati_uspi/

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