Investigadores activan una enzima con luz, revelando su papel en el metabolismo

Takeaki Ozawa y su equipo de la Universidad de Tokio han revelado las reacciones metabólicas que tienen lugar tras la activación de una enzima llamada Akt2. Al hacerlo, revelan el funcionamiento interno del metabolismo regulado por insulina. Los hallazgos abren el camino para las terapias dirigidas a Akt2 para la diabetes y los trastornos metabólicos.

Se necesita energía para hacer cualquier cosa, incluso para existir. Puede metabolizar los alimentos para convertir la glucosa en energía: gracias a muchas cascadas de reacciones moleculares dentro de sus células. Tan pronto como comes, tu páncreas secreta la hormona insulina, que inicia varios procesos metabólicos. Como si de un juego de relevos moleculares se tratara, la unión de la insulina a sus receptores desencadena una cadena de comunicación a través de reacciones moleculares mediadas por enzimas llamadas quinasas. Akt2 es una de esas quinasas involucradas en procesos metabólicos celulares regulados por insulina.

«El metabolismo celular incluye muchas vías moleculares que regulan el almacenamiento de nutrientes y la producción de energía, todas influenciadas o controladas por la insulina. Conocemos a muchos de los actores clave involucrados en las vías de la insulina. Pero ahora estamos interesados ​​en cómo estos jugadores desempeñan un papel como individuos». Ozawa dijo cuando se le preguntó acerca de su motivación para estudiar Akt2.

Pero no es una tarea fácil. El metabolismo celular es como un mercado ajetreado con ARN, proteínas y metabolitos trabajando simultáneamente. Eso hace que estudiar una biomolécula específica en el proceso sea un desafío. Y si incluso una biomolécula no funciona normalmente, conduce a trastornos metabólicos como la diabetes. Entonces, Ozawa y su equipo se propusieron abordar este desafiante problema.

Utilizaron un nuevo método analítico llamado análisis «transómico» combinado con tecnología «optogenética». El análisis transómico combina datos a gran escala de biomoléculas implicadas en el proceso metabólico: proteínas (proteómica), genes expresados ​​o transcritos de ARN (transcriptómica) y metabolitos (metabolómica). La tecnología optogenética permitió a los investigadores activar específicamente Akt2 al iluminar con luz las moléculas Akt2 sensibles a la luz dentro de las células. Cuando encienden la luz, todas las moléculas de Akt2 se ensamblan en la membrana celular. Apague la luz, el Akt2 está inactivo.

Para comprender las consecuencias de la activación de Akt2, los investigadores activaron Akt2 en células del músculo esquelético de ratón. Luego recopilaron datos a gran escala sobre las biomoléculas que se produjeron o degradaron poco después. El análisis transómico reveló la red molecular desencadenada por la activación de Akt2.

Para su sorpresa, Akt2 utiliza mecanismos de regulación diferentes a los de la insulina. La red regulada por Akt2 incluía 9 genes, 56 enzimas metabólicas y 23 metabolitos. Pero la red regulada por insulina incluía 32 genes, 43 enzimas metabólicas y 18 metabolitos. En algunas reacciones metabólicas, Akt2 actúa solo; en otros, actúa con otras enzimas. En particular, Akt2 desempeña un papel vital en el inicio de la glucólisis, que consiste en descomponer la glucosa para producir energía, y en el metabolismo de los nucleótidos, que implica sintetizar o descomponer el ADN y el ARN.

«Estos resultados pueden contribuir a dilucidar los mecanismos de aparición de enfermedades causadas por mutaciones en la función Akt2», dijo Ozawa. «También pueden ayudar al desarrollo de medicamentos dirigidos a Akt2. El marco analítico utilizado en este estudio también es aplicable a otras biomoléculas. Por lo tanto, este enfoque es versátil para analizar la función de una enzima específica dentro de una célula».