Cada una de nuestras células contiene unos 40 millones de proteínas que, en conjunto, realizan todas las tareas que la célula necesita para sobrevivir. Para que actúen sin problemas, las proteínas adecuadas deben concentrarse en cantidades específicas, en un momento determinado y en un lugar concreto. Sin embargo, establecer una distribución tan delicada requiere un proceso extremadamente preciso, que se produce en resoluciones espaciales minúsculas que las herramientas habituales de la biología celular a menudo son incapaces de detectar. Para entender cómo funciona este mecanismo, los investigadores han desarrollado un nuevo enfoque que combina experimentos de genética y biología celular con la modelización física. Utilizando algoritmos específicos, simularon la formación de gradientes de proteínas en 3D y a lo largo del tiempo y pudieron explicar estos complejos mecanismos. Además, su innovador modelo puede adaptarse a otros sistemas biológicos para investigar la dinámica de las proteínas.
Cada una de nuestras células contiene unos 40 millones de proteínas que, en conjunto, realizan todas las tareas que la célula necesita para sobrevivir. Para que actúen sin problemas, las proteínas adecuadas deben concentrarse en cantidades específicas, en un momento determinado y en un lugar concreto. Sin embargo, establecer una distribución tan delicada requiere un proceso extremadamente preciso, que se produce en resoluciones espaciales minúsculas que las herramientas habituales de la biología celular a menudo son incapaces de detectar. Para entender cómo funciona este mecanismo, investigadores de la Universidad de Ginebra (UNIGE) desarrollaron un nuevo enfoque que combina experimentos de genética y biología celular con la modelización física. Utilizando algoritmos específicos, simularon la formación de gradientes de proteínas en 3D y a lo largo del tiempo y pudieron explicar estos complejos mecanismos. Además, su innovador modelo puede adaptarse a otros sistemas biológicos para investigar la dinámica de las proteínas. Estos resultados pueden leerse en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Como una gota de tinta en un vaso de agua, las proteínas pueden difundirse y distribuirse uniformemente por la célula. Sin embargo, para algunas tareas, las proteínas necesitan formar gradientes. «Los gradientes de proteínas, que surgen de la distribución desigual de las proteínas en zonas celulares específicas, son fundamentales para muchas funciones celulares y del organismo», explica Mónica Gotta, profesora del Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo y del Centro de Investigación Traslacional en Oncohematología (CRTOH) de la Facultad de Medicina de la UNIGE, que ha dirigido este trabajo. «Por ejemplo, los gradientes de proteínas son importantes para la diferenciación celular, el proceso por el que los diferentes tipos de células que constituyen un organismo complejo surgen de una única célula, el óvulo fecundado».
Un uso del azar
Se sabe que la proteína PLK-1, un regulador clave de la división celular, está más concentrada en la parte anterior del embrión. Pero, ¿cómo se puede poner en marcha este mecanismo y cuál sería la consecuencia si el más mínimo detalle saliera mal? Como las herramientas habituales de la biología no eran suficientes para responder a esta pregunta, Mónica Gotta se alegró de acoger en su equipo a una física, Sofía Barbieri, investigadora posdoctoral del Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo de la Facultad de Medicina de la UNIGE. «Recopilando todo lo que se sabe sobre este proceso biológico y nuevas hipótesis sobre los mecanismos, desarrollé un modelo estadístico de formación de gradientes de proteínas basado en matemáticas probabilísticas», explica Sofia Barbieri. «Recurrí a algoritmos computacionales específicos, llamados simulaciones de Monte-Carlo, que llevan el nombre de la famosa ciudad del juego». Estos algoritmos se utilizan para modelizar fenómenos con un alto nivel de complejidad, como las finanzas, el comercio o la física de partículas.
El equipo fue capaz de simular gradientes de proteínas, no sólo en 3D, sino también a través del tiempo. Sin embargo, un modelo de este tipo requería varias iteraciones entre la optimización de los parámetros y la comparación con los datos biológicos. Los investigadores construyeron una primera versión del modelo que incorporaba todos los elementos físicos y biológicos conocidos del sistema, y luego introdujeron los parámetros específicos necesarios para probar varias hipótesis relativas a las variables desconocidas. Simularon posibles resultados físicos y biológicos que reproducían computacionalmente la dinámica de las proteínas y el establecimiento de gradientes en la célula, y los probaron en la vida real con experimentos in vivo utilizando los embriones de un pequeño gusano, el nematodo C. elegans.
Interacciones proteicas intrincadas en juego
Gracias a la continua interacción entre la modelización y la biología celular, los investigadores de la UNIGE pudieron determinar cómo se establece y mantiene el gradiente de PLK-1 a lo largo del tiempo. En efecto, PLK-1 debe unirse y desligarse dinámicamente de MEX-5, otra proteína crucial para el desarrollo del embrión de C. elegans, para contrarrestar su tendencia natural a difundirse homogéneamente en la célula. En efecto, MEX-5 tiene la capacidad de cambiar su difusividad en función de su posición dentro de la célula y de interactuar con otras proteínas, lo cual es esencial para enriquecer a PLK-1 allí donde se necesita. «Pero, sorprendentemente, MEX-5 no es tan eficiente en su tarea, ya que una gran cantidad de PLK-1 no está unida a MEX-5», señala Sofia Barbieri.
Este estudio proporciona un modelo cuantitativo único para comprender las interacciones dinámicas entre proteínas y puede adaptarse a otras células o proteínas cuyos complejos mecanismos no pueden comprobarse con los experimentos habituales de biología celular. «Nuestro trabajo demuestra que las colaboraciones interdisciplinarias son cada vez más importantes para avanzar en la investigación», concluye Monica Gotta.
