Los científicos han creado una megabase de datos que revela cómo medio millón de mutaciones diferentes del ADN causan defectos en las proteínas en los humanos. Los investigadores esperan que la base de datos se utilice para desarrollar medicamentos nuevos y personalizados que reviertan directamente los efectos de las mutaciones.
El genoma humano contiene instrucciones. Al menos 20.000 proteínases esencial Para casi todos los procesos fisiológicos.. Cada uno de los componentes básicos de una proteína, llamado aminoácido, es vital para su función y, por lo tanto, el intercambio de aminoácidos puede esencialmente descomponer una proteína. Mutaciones «sin sentido» – Alteraciones a ADN Una secuencia que reemplaza un aminoácido por otro – en Alrededor de 5.000 proteínas humanas Se sabe que causa enfermedades genéticas, por ejemplo. enfermedad de Huntington Y Fibrosis quística.
Sin embargo, en muchos casos, no está del todo claro cómo estas mutaciones afectan la estructura y función de las proteínas y, por tanto, causan enfermedades. Sin esta comprensión, desarrollar terapias dirigidas para trastornos genéticos sin alterar el genoma será complicado, dijeron los autores de un nuevo estudio publicado el 8 de enero en la revista la naturaleza.
«Dependiendo de lo que le esté sucediendo a la proteína, si se diseña un medicamento para tratar de corregir la enfermedad, el enfoque es completamente diferente dependiendo de la mutación individual que se esté considerando». Antonio Beltrándijo a WordsSideKick.com el autor principal del estudio e investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica de España.
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Para abordar este problema, Beltrán y sus colegas crearon una enorme base de datos que catalogaba el efecto de 500.000 mutaciones sin sentido sobre la estabilidad de 522 «dominios» de proteínas, es decir, regiones de proteínas importantes para su función. Llamó a la base de datos el «dominó» humano y la construyó induciendo sistemáticamente mutaciones en proteínas en el laboratorio. Luego transfirieron los mutantes a células de levadura y monitorearon los efectos.
En el nuevo estudio, el equipo se centró específicamente en 621 mutaciones sin sentido de la base de datos que ya se sabe que causan enfermedades en humanos. Descubrieron que el 60% de estas mutaciones hacen que las proteínas afectadas sean menos estables. Proteínas inestables Es más probable que lo doblen mal o lo nieguen; Al igual que el origami, las proteínas deben plegarse de una manera específica para alcanzar la conformación deseada. Las proteínas mal plegadas pueden acumularse dentro de las células, causando potencialmente daños o simplemente degenerados Las células del cuerpo no pueden funcionar.
Por ejemplo, una forma hereditaria de cataratas, una enfermedad ocular que nubla el cristalino. el ojo – Provocado por mutaciones en genes. Beta cristalino Proteínas, que normalmente mantienen la transparencia del cristalino. En el nuevo estudio, Beltrán y sus colegas encontraron que el 72% de estas mutaciones desestabilizan las proteínas cristalinas, aumentando las probabilidades de que se agrupen y formen áreas turbias en el cristalino.
En lugar de causar inestabilidad, algunas mutaciones sin sentido provocaron cambios distintos en las proteínas. Por ejemplo, algunas transformaciones en el pasado Síndrome rectoUn raro trastorno del neurodesarrollo, prevención Una proteína específica de la unión al ADN. Este proceso normalmente activa una proteína para activar y desactivar genes. el cerebroPero en el síndrome todo sale mal.
Aunque es la primera y más grande base de datos de su tipo, hasta el momento cubre sólo el 2,5% de las proteínas humanas conocidas, por lo que se necesita más trabajo para ampliarla, reconoció Beltrán. Se necesitan más investigaciones para determinar si los efectos observados en dominios aislados aparecen en proteínas de tamaño completo.
El objetivo final del equipo es crear una base de datos útil para predecir el efecto de cualquier mutación sobre la estabilidad de las proteínas, dijo Beltrán. En teoría, una herramienta de este tipo podría permitir a los científicos desarrollar mejores medicamentos para enfermedades genéticas que se dirijan a defectos en las proteínas que provocan las enfermedades.
