Todos hemos oído que todo lo que sube tiene que bajar. Pero ahora, gracias a una investigación de la Universidad de Michigan, estamos aprendiendo que lo que baja también puede subir. A medida que avanzan los nuevos principios, puede que no parezca mucho, excepto que se puede aplicar a la diferenciación celular. De hecho, en este contexto, el nuevo principio nos invita a repensar una vieja idea, la que nos dice que una célula que ya está viajando por un camino particular de diferenciación debe seguir viajando, bueno, hacia abajo.
«El destino y la diferenciación celular son similares a una pelota corriendo cuesta abajo», explicó Cunming Duan, PhD, profesor de biología molecular, celular y del desarrollo en la Universidad de Michigan. “La pelota es la célula madre. La célula madre se divide y se convierte en una célula progenitora, que se convertirá en la futura célula de piel, neurona, hígado o músculo. Que la pelota solo corriera de cuesta arriba a cuesta abajo fue la idea durante mucho tiempo.
«La gente también pensó que esto era cierto para la regeneración de tejidos adultos. Si te cortas la piel o te lastimas un músculo, la idea era que había una población de células madre adultas que hacían lo mismo: eran una bola que rodaba colina abajo. Pero a partir de las últimas décadas, los investigadores han demostrado que eso es demasiado simplista”.
Duan y sus colegas están contribuyendo a una comprensión más sofisticada de las formas en que las células diferenciadas pueden volver a ingresar al ciclo celular tras una lesión o estrés. Por ejemplo, recientemente describieron un nuevo mecanismo de renovación celular. Se detalla en el procedimientos de la Academia Nacional de Cienciasen un artículo titulado, «La expresión de Sgk1 mitocondrial inducida por señalización de ROS regula la renovación de las células epiteliales».
«[We] investigó cómo se reactivan las células inactivas usando un modelo de pez cebra, en el que una población de células epiteliales diferenciadas se reactivan en un contexto fisiológico”, escribieron los autores del artículo. También informaron que «un aumento en el potencial de la membrana mitocondrial y el ciclo TCA/OXPHOS son necesarios y suficientes para el reingreso al ciclo celular».
Se ha entendido que además de correr cuesta abajo, una célula puede cruzar la colina y convertirse en un tipo de célula diferente. Además, una célula puede volver a subir una colina y convertirse en una célula precursora para producir más células. Por ejemplo, en el páncreas humano, las células alfa producen una hormona llamada glucagón. Las células beta del páncreas producen la hormona insulina. Pero las células alfa pueden convertirse en células beta.
También se ha entendido que las células pueden diferenciarse si están estresadas o lesionadas. Por ejemplo, una célula beta puede desdiferenciarse, convertirse en una célula precursora y producir células beta más sanas.
Estudios recientes han demostrado que la desdiferenciación no es exclusiva de las células beta. Muchas células completamente diferenciadas pueden rodar colina arriba si se lesiona el tejido. (Las células cancerosas también muestran este tipo de plasticidad, lo que complica la capacidad de tratarlas). Pero estos estudios recientes se basaron en experimentos realizados en sistemas artificiales.
Duan y sus colegas estaban interesados en preservar el «contexto fisiológico». Entonces, desarrollaron un modelo en pez cebra. Al hacerlo, se aseguró de que no tendrían que intentar nada tan inútil como extirpar quirúrgicamente parte del corazón de un pez o cortar parte del hígado de un mamífero como una forma de estudiar los procesos celulares.
En el modelo, los investigadores etiquetaron las células epiteliales que transportan iones de calcio con una proteína verde fluorescente que ilumina estas células. Usando eso, pudieron inducir a estas células diferenciadas a volver a entrar en el ciclo celular y visualizar la célula dividiéndose, y enfocarse particularmente en los procesos que involucran a las mitocondrias.
Las mitocondrias producen la molécula transportadora de energía ATP. Pero las mitocondrias hacen mucho más que eso, dijo Duan. Cuando descomponen el azúcar para producir ATP, también producen especies reactivas de oxígeno (ROS), sustancias químicas altamente reactivas que pueden causar daño celular.
En las cantidades adecuadas, las ROS mitocondriales pueden actuar como moléculas de señalización. El equipo descubrió que cuando se inducía la desdiferenciación y proliferación celular, aumentaba la producción de ATP y los niveles de ROS mitocondrial aumentaban en estas células.
Cuando los niveles de ROS aumentan, una enzima que juega un papel en la respuesta al estrés celular llamada Sgk1 también aumenta en el citoplasma de la célula. Luego, Sgk1 pasa del citoplasma a la mitocondria, donde fosforila la enzima que sintetiza ATP y desencadena la producción de ATP.
Para probar el impacto de este bucle en la capacidad de la célula para desdiferenciarse, los investigadores bloquearon cada paso de este ciclo.
«Creemos que esto es realmente necesario para que la célula retroceda en el ciclo celular», relató Duan. «En nuestro sistema, si eliminamos la enzima de la proteína ATP, si eliminamos Sgk1, si bloqueamos la producción de ROS, si bloqueamos cualquiera de los pasos, la célula ya no puede volver al ciclo celular».
Luego, los investigadores examinaron este bucle mitocondrial en células vivas de cáncer de mama humano y descubrieron que los mismos pasos ocurrían en células de cáncer de mama humano. Este resultado sugiere que el mecanismo se conserva evolutivamente.
Las células que explotan el mecanismo incluyen las células cancerosas, que Duan y sus colegas esperan que algún día puedan ser atacadas más fácilmente a través de una mejor comprensión de la plasticidad celular. El tipo de plasticidad celular que se observa en los tejidos en regeneración también se observa en el cáncer, apuntó Duan. «Se considera uno de los principales desafíos de por qué no podemos tratar fácilmente las células cancerosas», continuó. «Si eliminas una célula madre cancerosa, otra puede volver».
A continuación, Duan espera comprender mejor este bucle mitocondrial en otros tipos de células, con la idea de que algún día la vía pueda ser un objetivo tanto para la regeneración de tejidos como para prevenir el crecimiento anormal, como el cáncer.
«Las células y los animales son mucho más resistentes de lo que creíamos. Son mucho más plásticos. Solíamos pensar que eran algo rígidos”, dijo. «La mitocondria juega un papel mucho más importante en la célula de lo que jamás pensamos que jugaría. Encontramos una vía muy intrincada que funciona a nivel subcelular y que dicta la capacidad de la célula para ser resistente y plástica”.
