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Un estudio reciente descubrió el papel biológico de una proteína transmembrana específica llamada TMEM208. Investigación, publicada procedimientos de la Academia Nacional de CienciasSe ha demostrado que la mayoría de las moscas de la fruta que carecen de este gen no sobreviven y las pocas que sobreviven tienen múltiples defectos de desarrollo.
De manera similar, un niño con mutaciones en ambas copias de este gen presenta retrasos globales en el desarrollo, convulsiones y trastorno multisistémico. Los síntomas superpuestos en moscas e individuos afectados sugieren un defecto en una vía de desarrollo fundamental como causa de la afección.
Los mutantes Fly TMEM208 muestran defectos de polaridad celular y estrés en el RE
Las proteínas transmembrana son una gran familia de proteínas que abarcan todo el ancho de la bicapa lipídica que rodea muchos tipos de células y orgánulos en organismos multicelulares, incluidos animales y plantas. Las mutaciones genéticas en la familia TMEM humana están asociadas con el cáncer, la neurodegeneración y varios trastornos genéticos. A pesar de su abundancia e importancia funcional en la mayoría de las células, se sabe poco sobre el papel biológico de cada una de estas proteínas.
Los autores realizaron un estudio bibliográfico de aproximadamente 300 proteínas TMEM humanas y revelaron que la mayoría de ellas están localizadas en el retículo endoplásmico, lo cual es importante para el plegamiento, el control de calidad, el procesamiento y, en última instancia, la clasificación y el transporte adecuados de las proteínas. a sus respectivos destinos.
Profesor de Servicio Distinguido e Investigador Principal de la Facultad de Medicina Baylor del Instituto de Investigación Neurológica John y Dan Duncan del Hospital Infantil de Texas. Hugo J. La investigación se llevó a cabo en el laboratorio de Bellen.
Para estudiar sus funciones individuales, el equipo de Bellen anuló la expresión de 38 de estos genes en moscas. Uno de los genes candidatos identificados por esta pantalla fue una versión de mosca no específica del TMEM208 humano.
Para examinar con más detalle el papel del gen TMEM208 de la mosca, el equipo de Bellen utilizó la tecnología CRISPR para generar moscas que carecen de este gen. Descubrieron que este gen se expresaba ampliamente en muchos tipos de tejidos; Su pérdida resulta letal en ~90% de las crías, y las pocas que sobreviven tienen ojos y alas deformadas y mueren prematuramente.
«Curiosamente, los síntomas en estas moscas apuntan a defectos en la forma en que las células están orientadas y dispuestas en estos tejidos», dijo el autor principal, el Dr. dijo Debdeep Dutta. «Realizamos experimentos adicionales para examinar su papel en la polaridad celular plana (PCP) y descubrimos que Tmem208 interactúa y regula Frizzled, un actor clave en PCP. Además, descubrimos que estos fugitivos mostraban niveles modestos de estrés en el retículo endoplásmico, un estrés celular. respuesta desencadenada por el mal plegamiento y el tráfico de proteínas».
Las mutaciones humanas de TMEM208 causan defectos de desarrollo y convulsiones
A través de la Red de Enfermedades No Diagnosticadas, el equipo de Bellen identificó a un niño que presentaba retraso global en el desarrollo, convulsiones, dificultad respiratoria y defectos estructurales en los intestinos, los huesos y el corazón.
La secuenciación del genoma del ADN de este niño reveló dos mutaciones en este gen: la primera, una «mutación puntual», equivalente a un error ortográfico de la palabra, y la segunda, una «mutación de cambio de marco», que produce una versión truncada de la proteína TMEM208.
A continuación, la Dra. El equipo de Dutta y Bellen produjo moscas «humanizadas» que imitaban estas mutaciones, revelando que ambas variantes humanas carecían de la proteína TMEM208 suficientemente funcional. Además, las células de la piel derivadas de pacientes mostraron una capacidad reducida para responder al estrés del RE.
«Encontrar un diagnóstico definitivo para el primer paciente inscrito con un trastorno raro siempre es un desafío», afirmó el Dr. dijo Bellan. Nuestro enfoque que utiliza moscas de la fruta no solo nos ayuda en el diagnóstico, sino que también identifica la causa molecular exacta de esta rara afección, abriendo vías y objetivos moleculares que aprovecharán aún más el desarrollo de terapias dirigidas.
Más información:
Debdeep Dutta et al., La pérdida de la proteína del retículo endoplásmico Tmem208 afecta la polaridad, el desarrollo y la viabilidad de las células, procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (2024) DOI: 10.1073/pnas.2322582121
Proporcionado por el Hospital Infantil de Texas
referencia: Se descubrió que variantes de proteínas transmembrana causan un nuevo trastorno del desarrollo (23 de febrero de 2024) Obtenido el 24 de febrero de 2024 de https://medicalxpress.com/news/2024-02-transmembrane-protein-variants-developmental-disorder.html
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