Los antibióticos duales pueden hacer imposible la resistencia bacteriana

Un nuevo antibiótico que actúa alterando dos objetivos celulares diferentes hace que sea 100 millones de veces más difícil para las bacterias desarrollar resistencia, según una nueva investigación de la Universidad de Illinois en Chicago.

Para un nuevo papel Naturaleza Química Biología, los investigadores investigaron cómo una clase de drogas sintéticas llamadas macrolonas interfieren con la función de las células bacterianas para combatir enfermedades infecciosas. Sus experimentos muestran que las macrolonas pueden funcionar de dos maneras diferentes: interfiriendo con la producción de proteínas o corrompiendo la estructura del ADN.

Debido a que las bacterias deben montar defensas contra ambos ataques simultáneamente, los investigadores calcularon que la resistencia a los medicamentos sería imposible.

«La belleza de este antibiótico es que mata a través de dos objetivos diferentes en las bacterias», dijo Alexander Mankin, profesor distinguido de ciencias farmacéuticas de la UIC. «Si un antibiótico alcanza ambos objetivos en la misma concentración, las bacterias pierden su capacidad de volverse resistentes al adquirir mutaciones aleatorias en cualquiera de los dos objetivos».

Los macrolonas son antibióticos sintéticos que combinan las estructuras de dos antibióticos ampliamente utilizados con diferentes mecanismos de acción. Los macrólidos como la eritromicina bloquean las fábricas de producción de proteínas de la célula, el ribosoma. Las fluoroquinolonas como la ciprofloxacina se dirigen a una enzima específica de las bacterias llamada ADN girasa.

Dos laboratorios de la UIC dirigidos por Yuri Polikanov, profesor asociado de ciencias biológicas, y Mankin y Nora Vazquez-Laslop, profesora investigadora de farmacia, probaron la actividad celular de varios fármacos macrolona.

El grupo de Polikanov, que se especializa en biología estructural, estudió cómo estos fármacos interactúan con el ribosoma y descubrió que se unen más estrechamente que los macrólidos tradicionales. Los macrolonas fueron capaces de unirse y bloquear ribosomas de cepas bacterianas resistentes a macrólidos y no lograron inducir la activación de genes de resistencia.

Otros experimentos probaron si los fármacos macrolona inhibían los ribosomas o las enzimas ADN girasa en diversos grados. Si bien muchos diseños son buenos para bloquear un objetivo u otro, uno que interfiere con ambos en su dosis efectiva más baja destaca como el candidato más prometedor.

«Básicamente, al alcanzar dos objetivos con la misma concentración, la ventaja es que es imposible que las bacterias encuentren fácilmente una defensa genética simple», dijo Polikanov.

El estudio también refleja la colaboración interdisciplinaria en el Edificio de Investigación de Biología Molecular de la UIC, donde investigadores de las facultades de medicina, farmacia y artes y ciencias liberales comparten laboratorios vecinos e impulsan descubrimientos científicos básicos como estos, dijeron los autores.

«El principal resultado de todo este trabajo es una comprensión de cómo debemos proceder», dijo Mankin. «Y el entendimiento que estamos dando a los químicos es que es necesario optimizar estos macrolonas para alcanzar ambos objetivos».

Además de Mankin, Polikanov y Vázquez-Laslop, los coautores de la UIC incluyen a Elena Alexandrova, Dorota Klepacki y Faizeh Alizadeh.