Una revisión sistemática reciente publicada en Cáncer celular internacional descubrieron que los anticuerpos biespecíficos que redireccionan las células T lograron altas tasas de respuesta general (TRO) y efectos adversos (EA) tolerables en pacientes con más mieloma múltiple pretratado, aunque todavía hay margen de mejora.
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El mieloma múltiple es la segunda neoplasia maligna hematológica más común a nivel mundial y se caracteriza por una sobreproducción de células plasmáticas y la posterior secreción de grandes cantidades de inmunoglobulinas monoclonales en la sangre y la orina. El desarrollo de imidas inmunomoduladoras, inhibidores del proteasoma y anticuerpos monoclonales ha extendido la supervivencia general de esta población de pacientes, aunque la mayoría de los pacientes todavía son refractarios o intolerantes a las terapias estándar. Además, a pesar de las crecientes opciones de tratamiento, el mieloma múltiple no es curable.
Los anticuerpos biespecíficos han ofrecido un nuevo enfoque, con resultados prometedores en estudios preclínicos para múltiples cánceres y, en particular, neoplasias malignas hematológicas. Estos medicamentos facilitan la erradicación de tumores al conectar las células inmunitarias con receptores específicos de las células malignas, lo que da como resultado la activación de las células inmunitarias y la lisis del tumor. Con este enfoque, las células T se activan independientemente de la presentación del antígeno en las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad, evitando así el mecanismo típico de reconocimiento de células tumorales.
En su revisión sistemática, los investigadores identificaron 11 publicaciones con 9 anticuerpos específicos diferentes. Ocho de ellos eran resúmenes de congresos, mientras que 3 se publicaron en revistas revisadas por pares y 9 finalmente se incluyeron. En 7 publicaciones, el objetivo del reconocimiento de las células plasmáticas fue el antígeno de maduración de las células B (BCMA), mientras que la proteína similar al receptor Fc 5 (FcRH5) fue el objetivo en 1 anticuerpo biespecífico y el miembro D del grupo 5 de clase C del receptor acoplado a proteína G ( GPRC5D) en otro.
Del total de 853 pacientes incluidos, el rango de edad fue de 63 a 68 años y el 55,4% eran hombres. Entre 811 pacientes evaluables, el 71,3% eran refractarios a clases triples de fármacos comunes para el mieloma múltiple, y la mediana de la línea de tratamiento previa osciló entre 4 y 8 años. Además, el 29,1% de los pacientes tenían citogenética de alto riesgo, incluida la deleción 17p, t(14). ;16) y T(14;20).
El análisis de eficacia encontró que el 61,2 % y el 24,3 % de los pacientes con mieloma múltiple tratados con anticuerpos biespecíficos lograron una TRO y una respuesta completa estricta (sCR) o una respuesta completa (CR), respectivamente. Los investigadores no encontraron diferencias claras entre la ORR de los anticuerpos biespecíficos dirigidos a BCMA (60,8%) y aquellos dirigidos a moléculas que no son BCMA (62%) en células malignas.
Otros investigadores han encontrado resultados sorprendentes con blinatumomab, un activador biespecífico de células T utilizado en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). En un metanálisis, los investigadores encontraron que blinatumomab acumuló una tasa de RC del 45 % para todos los pacientes y del 20 % para los pacientes con linfoma no Hodgkin. En el nuevo análisis, los investigadores observaron una tasa de enfermedad residual mínima (ERM) indetectable del 77,4% en pacientes con mieloma múltiple que recibieron anticuerpos biespecíficos, mientras que blinatumomab resultó en ERM negativa en el 42% de todos los pacientes.
Sin embargo, los autores observaron que las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) mostraron mejores beneficios en el mieloma múltiple, con una ORR del 88 % y una tasa de negatividad de ERM del 79 %. En particular, los pacientes con mieloma múltiple negativo para ERM tienen una supervivencia general y libre de progresión más larga en comparación con aquellos que alcanzan una RC con un estado positivo para ERM. A pesar de la alta tasa de negatividad de ERM, aún no está claro si los anticuerpos biespecíficos son capaces de provocar respuestas a largo plazo en el mieloma múltiple, afirmaron los autores.
En un análisis de seguridad, los investigadores encontraron que los efectos adversos (EA), como citopenias e infecciones, eran comunes después de la terapia con anticuerpos biespecíficos. Las células B no transformadas y las células plasmáticas pueden expresar el antígeno diana en células malignas de mieloma múltiple, por lo que las células B normales del huésped pueden sufrir lisis. Esto pone a los pacientes en mayor riesgo de sufrir células inmunitarias e infecciones.
Este hallazgo se confirmó en una revisión sistemática, que encontró que la infección era el EA no hematológico más común y ocurría en el 41,3% de todos los receptores de anticuerpos biespecíficos. De manera similar, el riesgo de infección después del tratamiento con blinatumomab oscila entre el 34% y el 44% en pacientes con neoplasias hematológicas. Esta preocupación puede abordarse en futuros anticuerpos biespecíficos mejorando la especificidad al dirigirse a múltiples antígenos específicos en las células tumorales.
El síndrome de liberación de citoquinas (SLC) también ocurre comúnmente después del tratamiento con agentes inmunoterapéuticos, en particular la terapia con células T con CAR y anticuerpos biespecíficos. La gravedad del RSC puede estar relacionada con el tipo de neoplasia maligna subyacente, así como con el tipo, la dosis y el esquema de inmunoterapia. En el análisis, la tasa general de incidencia de RSC fue del 60,4%, con una tasa más alta del 68,1% para los anticuerpos biespecíficos dirigidos a BCMA y una tasa más baja del 55,7% para aquellos dirigidos a moléculas que no son BCMA.
Con una gran cantidad de terapias emergentes para el mieloma múltiple, los investigadores concluyeron que los anticuerpos biespecíficos ofrecen una opción particularmente interesante con una ORR alta y EA tolerables, especialmente en pacientes pretratados. Recomendaron encarecidamente el inicio de ensayos controlados aleatorios de fase 3 con períodos de seguimiento más prolongados que comparen la seguridad y eficacia de los anticuerpos biespecíficos actuales con las terapias convencionales para el mieloma múltiple, así como una mayor investigación de terapias combinadas que mejoren la supervivencia de los pacientes tratados.
referencia
Noori M, Yazdanpanah N, Rezaei N. Seguridad y eficacia de los anticuerpos biespecíficos que redirigen las células T para pacientes con mieloma múltiple: una revisión sistemática y un metanálisis. Int de células cancerosas. 2023;23:193. doi:10.1186/s12935-023-03045-y
