Los científicos secuestran los sistemas de administración naturales para enviar proteínas diseñadas a las células objetivo

Cada célula del cuerpo tiene su propio sistema de administración único, y los científicos están trabajando para administrar productos biológicos revolucionarios (moléculas como proteínas, ARN y combinaciones de ambos) a partes enfermas específicas del cuerpo.

Un nuevo estudio de la Universidad Northwestern secuestró un sistema de transporte y envió pequeños contenedores del tamaño de un virus para entregar de manera eficiente una proteína diseñada a su célula objetivo y desencadenar un cambio en la expresión genética de la célula.

Al alentar a las proteínas diseñadas a moverse hacia una estructura de membrana celular específica, los investigadores aumentaron la probabilidad de que la proteína se adhiriera al recipiente.

Publicado en julio en la revista Comunicaciones de la naturalezaEl artículo propone que la nueva técnica puede generalizarse, allanando el camino para la administración de fármacos biológicos dirigidos.

Investigadores

La investigación combina el trabajo de dos laboratorios del Centro de Biología Sintética de Northwestern: la ingeniera biomédica Neha Kamath y el ingeniero químico y biológico Josh Leonard. El laboratorio de Kamat se ha centrado en gran medida en el diseño de contenedores sintéticos y utiliza principios de biofísica para controlar moléculas que se dirigen a otras células. El laboratorio de Leonard desarrolla herramientas para construir estos contenedores de entrega natural, llamados vesículas extracelulares (EV).

Justin Peruzzi y Taylor Gunnells codirigieron el estudio como estudiantes de doctorado en el laboratorio de Kamath. El trabajo de Gunnels continúa en el laboratorio y Peruzzi, que completó su doctorado, trabaja como científico en una compañía farmacéutica basada en proteínas.

método

«Estamos interesados ​​en aplicar algunos de los conocimientos biofísicos que han surgido sobre cómo las proteínas se localizan en estructuras de membrana específicas para que podamos secuestrar este sistema natural», dijo Kamath, coautor correspondiente del artículo y profesor asociado de la Escuela McCormick. . Ingeniería. «En este estudio, encontramos formas comunes de cargar medicamentos de manera muy eficiente en estas vesículas preservando al mismo tiempo su función».

La clave de este método de «carga de carga» son los sitios de las membranas celulares llamados balsas lipídicas. Estas regiones están más estructuradas que el resto de la membrana y contienen de manera confiable proteínas y lípidos específicos.

Dado que las membranas de los vehículos eléctricos contienen los mismos lípidos que se encuentran en las balsas de lípidos, los investigadores plantearon la hipótesis de que las proteínas diseñadas para asociarse con las balsas de lípidos podrían cargarse en los vehículos eléctricos, lo que les permitiría llegar a otras células.

Utilizando bases de datos de proteínas y experimentos de laboratorio, el equipo determinó que su mecanismo de asociación de balsas lipídicas permite cargar 240 veces más proteínas en las vesículas.

En una aplicación práctica del método, el equipo diseñó células para producir una proteína llamada factor de transcripción. Lo cargaron en vehículos eléctricos y luego lo introdujeron en la célula para alterar la expresión genética de la célula receptora, sin comprometer la función de la proteína después de su entrega.

Un desafío importante

Kamath y Leonard señalan que un desafío importante al cargar carga terapéutica en vehículos eléctricos es que la célula productora y la célula receptora son diferentes entre sí. En una célula que produce un vehículo eléctrico, por ejemplo, se puede diseñar una carga terapéutica para que se asocie estrechamente con la membrana y aumentar las posibilidades de que se convierta en un vehículo eléctrico que se lanzará próximamente. Sin embargo, este mismo comportamiento suele ser indeseable en la célula receptora porque la carga debe liberarse de la membrana EV y moverse hacia el núcleo celular para realizar su función biológica.

La respuesta era una estructura mercantil con funciones reversibles.

«Las herramientas que permiten la asociación reversible de membranas son realmente poderosas a la hora de desarrollar fármacos basados ​​en vehículos eléctricos», afirmó Gunnells. «Aunque todavía no estamos seguros del mecanismo exacto, vemos evidencia de esta reversibilidad con nuestro enfoque. Al modular las interacciones lípido-proteína, pudimos demostrar que podemos cargar y administrar dinámicamente nuestra carga terapéutica modelo».

El estudio acerca a los investigadores un paso más hacia la solución de un obstáculo importante para el desarrollo de fármacos biológicos: determinar cómo garantizar que las moléculas frágiles viajen a través del cuerpo para llegar a las células enfermas de un paciente sin afectar las células sanas.

Los investigadores dijeron que están entusiasmados de probar el enfoque con productos farmacéuticos para aplicaciones de enfermedades en inmunoterapia y medicina regenerativa.

«Si podemos cargar biomedicinas funcionales en vehículos eléctricos, diseñadas para administrar esas biomoléculas sólo a las células enfermas, podríamos abrir la puerta al tratamiento de todo tipo de enfermedades», dijo el coautor correspondiente y profesor McCormick Leonard.