Susanna Stroick, PhD, y Dale Ramsden, PhD, del Departamento de Bioquímica y Biofísica de la Facultad de Medicina de la UNC, han aprendido más sobre la sobreexpresación de la enzima en pacientes con cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de próstata hereditarios.
Nuestro ADN no es indestructible. A lo largo de nuestra vida, el ADN puede romperse en respuesta a factores naturales y ambientales. Afortunadamente, nuestros cuerpos tienen enzimas y vías dedicadas que pueden volver a unir nuestro ADN roto a través de varios mecanismos diferentes conocidos como vías de reparación del ADN.
Sin embargo, algunos cánceres pueden secuestrar estas vías para su propio beneficio. Susanna Stroick, PhD, y Dale Ramsden, PhD, investigadores del Departamento de Bioquímica y Biofísica de la Facultad de Medicina de la UNC y del Centro Oncológico Integral Lineberger de la UNC, han reunido una vía de reparación del ADN poco conocida llamada polimerasa mediada por theta. unión final (TMEJ).
Se ha descubierto que esta vía está regulada positivamente en muchos pacientes con cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de próstata hereditarios, particularmente aquellos que portan mutaciones BRCA1 y BRCA2, como se detalla en un artículo publicado. la naturalezaY los nuevos conocimientos pueden conducir a nuevos tratamientos para el cáncer.
«En las personas con estas mutaciones de cáncer de mama, sus cánceres dependen de la vía de reparación de la polimerasa theta para mantener vivos los tumores y reparar el daño del ADN en el tejido canceroso», dijo Stroick, investigador postdoctoral en el laboratorio de Ramsden. «Ahora que sabemos más sobre esta vía, los científicos podrían, en teoría, producir un fármaco que altere piezas clave de la vía en las células cancerosas, en lugar de utilizar quimioterapias tradicionales que destruyen las células sanas junto con el cáncer».
Descubrimiento de la polimerasa Thetas
De todas las vías de reparación del ADN, TMEJ es la más oscura. Richard Wood, PhD, profesor distinguido del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, jugó un papel decisivo en la primera caracterización de la polimerasa theta en 2003.
Durante los siguientes 15 años, varios laboratorios, incluidos los laboratorios Wood, Ramsden y Gupta (también en el Centro Oncológico Integral Lineberger) pudieron vincular la polimerasa theta con la reparación del ADN (TMEJ) y el cáncer. Sylvie Dubley, PhD, alumna de la UNC-Chapel Hill y profesora de microbiología y genética molecular en la Universidad de Vermont, resolvió la primera estructura de la polimerasa theta.
Junto con otros científicos de Penn State y la Universidad de Nueva York, estos investigadores se dedican a comprender exactamente qué pasos están involucrados en TMEJ y qué pasos realiza y qué no realiza la polimerasa theta.
Con la ayuda de estos colaboradores, Stroeck pudo utilizar una variedad de métodos experimentales sofisticados para llenar los vacíos en nuestra comprensión de la vía TMEJ. Fundamentalmente, descubrieron que otra polimerasa, llamada polimerasa delta, utiliza el sistema Buddy con polimerasa theta para ayudar en esta vía de reparación.
Un sistema de intereses único
La investigación de Stroick demostró que la polimerasa theta era buena en algunas cosas, pero no en otras.
«Comete muchos errores y no tiene la capacidad de crear grandes franjas de ADN a la vez», dijo Stroick. «Lo que es tan hermoso y elegante de todo el descubrimiento es que dos enzimas diferentes alternan entre pasos del camino y se ayudan entre sí».
Cuando se produce una rotura de doble hebra, ambas hebras de ADN se cortan en el mismo lugar, como si fueran tijeras cortando una trenza de cabello. La polimerasa theta actúa rápidamente, agarrando las dos hebras individuales de ADN, haciendo coincidir los pares de bases más cercanos a la rotura y manteniéndolas unidas.
Sin embargo, esto suele dejar algunos restos de ADN monocatenario en los extremos. La polimerasa delta interviene para cortar las aletas externas, dejando suficiente espacio para que la polimerasa theta inicie una nueva síntesis de ADN para llenar los huecos en las cadenas de ADN. Finalmente, la polimerasa delta interviene por última vez para ayudar a la polimerasa theta a completar la síntesis.
Stroeck hizo otro descubrimiento importante: las polimerasas theta y delta están físicamente unidas entre sí. Esta nueva información podría resultar especialmente útil para los desarrolladores de fármacos que esperan crear nuevos tratamientos contra el cáncer manipulando esta interacción.
Potencial de tratamiento del cáncer
Debido a que muchos cánceres utilizan la vía TMEJ para mantener vivos los tumores, muchos investigadores han investigado la creación de medicamentos que puedan interferir con la vía, esencialmente evitando que el cáncer se repare a sí mismo, lo que en última instancia conduce a la degeneración.
«Cuando encuentres nuevas partes de la vía, puedes ‘medicarla'», dijo Ramsden.
La nueva investigación de Stroick y Ramsden contribuye a los estudios básicos en curso sobre la polimerasa theta y delta, así como a nuevos medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de la polimerasa theta, que actualmente se encuentran en ensayos clínicos.
Contacto con los medios: Kendall Daniels, especialista en comunicaciones, UNC Health | Facultad de Medicina de la UNC