Los «interruptores asesinos» apagan las bacterias de ingeniería

La técnica de la biología sintética podría hacer más seguro poner a trabajar a los microbios modificados fuera del laboratorio.

Muchos equipos de investigación están desarrollando bacterias modificadas genéticamente que algún día podrían recorrer partes del cuerpo humano, diagnosticando e incluso tratando infecciones. Los bichos también podrían utilizarse para controlar las toxinas de los ríos o para mejorar la fertilización de los cultivos.

Sin embargo, antes de que estas bacterias puedan liberarse de forma segura, los científicos tendrán que encontrar una forma de evitar que se escapen al medio ambiente, donde podrían crecer y causar daños.

Para ello, los investigadores del MIT, el Instituto Broad del MIT y Harvard, y el Instituto Wyss de la Universidad de Harvard han desarrollado salvaguardas en forma de dos «interruptores de muerte», que pueden hacer que las bacterias sintéticas mueran sin la presencia de determinadas sustancias químicas.

En un artículo publicado esta semana en la revista Nature Chemical Biology, los investigadores describen sus dos interruptores de muerte, que llaman «Deadman» y «Passcode».

Circuitos autónomos

Según James Collins, catedrático Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas del Departamento de Ingeniería Biológica y del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) del MIT, que dirigió la investigación, en el último año se han hecho varios intentos de desarrollar interruptores asesinos.

Entre ellas se encuentran los esfuerzos por reprogramar todo el genoma del organismo para que requiera la presencia de determinados aminoácidos u otras sustancias químicas para sobrevivir, dividirse y crecer.

Sin embargo, este enfoque puede requerir mucho trabajo y recursos, y podría introducir cambios que harían que el organismo fuera menos útil como herramienta de control o diagnóstico, afirma Collins.

«En nuestro caso, estamos introduciendo circuitos independientes que pueden introducirse en cualquier número de organismos diferentes, sin necesidad de recablear o cambiar gran parte del genoma para que se adapte al interruptor», afirma.

El interruptor Deadman, por ejemplo, forma parte de una cepa bacteriana que necesita una sustancia química externa para evitar que una toxina expresada continuamente mate a la célula.

El interruptor está motivado por los llamados frenos de hombre muerto de los trenes antiguos, que requerían que un conductor estuviera en contacto constante con la manivela o el pedal para que el vehículo avanzara, dice Collins.

El sistema, que se basa en trabajos anteriores del laboratorio de Collin, consiste en un interruptor genético «de palanca» formado por dos genes de factores de transcripción.

El interruptor puede alternar entre dos estados, en los que se activa uno de los dos genes del factor de transcripción. Los investigadores alteraron la expresión de estos dos factores de transcripción, dando lugar a una fuerte expresión de un gen y una débil expresión del otro.

La presencia de una pequeña molécula mantiene el interruptor en su estado débil, pero en cuanto se retira, el interruptor pasa a su estado fuerte. El interruptor está programado para expresar varias toxinas en cuanto se active este estado fuerte, dice Collins.

«Si el sistema se activa, al eliminar la pequeña molécula, expresaría toxinas a un nivel muy alto que podrían matar al bicho con bastante rapidez y facilidad», afirma.

Una puerta lógica celular

El interruptor Passcode, en cambio, actúa como una puerta lógica, ya que requiere una combinación específica de varias entradas químicas para que las bacterias genéticamente modificadas puedan sobrevivir y proliferar.

El interruptor consiste en un conjunto de factores de transcripción modulares que contienen dominios separados para detectar pequeñas moléculas -las entradas- y para regular la expresión de los genes. Mezclando y combinando estos dominios funcionales, los investigadores son capaces de construir factores de transcripción híbridos en los que diferentes entradas de moléculas pequeñas están vinculadas al control de un promotor específico para la expresión génica.

Si los factores de transcripción detectan que la combinación correcta de pequeñas moléculas está presente en el entorno, la bacteria sobrevivirá. Pero si la combinación correcta de señales de entrada no está presente, el interruptor mata al bicho, según el autor principal del artículo, Clement Chan, un postdoctorado en el laboratorio de Collin.

«Si alguna de las entradas requeridas no es correcta, el bicho morirá», dice.

Utilizando diferentes factores de transcripción, los investigadores pueden cambiar la combinación de pequeñas moléculas necesarias para que la célula sobreviva. De este modo, los interruptores pueden cambiarse fácilmente para satisfacer las necesidades de diferentes aplicaciones, afirma Chan.

«Esto hace que nuestro sistema de biocontención sea mucho más flexible, por lo que se puede aplicar el sistema de código de acceso en una gama mucho más amplia de aplicaciones».

Los interruptores también podrían utilizarse para proteger la propiedad intelectual de una empresa, dice Chan.

«Imagina que eres propietario de un determinado micrófono y no quieres que tus competidores lo utilicen. Entonces podrías incorporar este dispositivo para que sólo las personas que conozcan el código de acceso puedan utilizar tu bicho», dice.

Incluso si un competidor consiguiera hacerse con el código de acceso, el investigador podría simplemente cambiarlo utilizando diferentes factores de transcripción, dice.

Ampliar la escala

Según Farren Isaacs, profesor adjunto del Instituto de Biología de Sistemas de la Universidad de Yale, que no ha participado en la investigación, las nuevas salvaguardias ofrecen interesantes posibilidades para ampliar los interruptores asesinos en dos importantes direcciones.

En primer lugar, establecen la viabilidad del uso de interruptores asesinos en diversas especies, dice Isaacs.

«Además, amplían los interruptores de código de acceso a una gran combinación de moléculas sintéticas y factores de transcripción para muchos conjuntos únicos de cepas biocontenidas y cócteles personalizados de pequeñas moléculas sintéticas», añade.

Una vez probados con éxito los dos interruptores de desactivación en Escherichia coli, los investigadores esperan ahora incorporarlos a herramientas diagnósticas o terapéuticas vivas, diseñadas para atacar una variedad de infecciones bacterianas, dice Collins.

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