Los organoides cerebrales se autoensamblan a partir de tejido embrionario.

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Resumen: Los científicos han creado organoides cerebrales en 3D a partir de tejido fetal humano que se autoorganizan, ofreciendo una nueva forma de estudiar el desarrollo y las enfermedades del cerebro. Estos minicerebros contienen diferentes tipos de células cerebrales y una matriz extracelular que se asemeja al cerebro humano. También muestran potencial para la investigación del cáncer y las pruebas de fármacos.

Puntos clave:

  1. Los orgánulos cerebrales desarrollados a partir de tejido cerebral embrionario se autoorganizan en estructuras tridimensionales complejas.
  2. Estos organoides imitan regiones del cerebro y responden a moléculas de señalización involucradas en el desarrollo del cerebro.
  3. Los organoides son valiosos para estudiar el desarrollo del cerebro, los trastornos del desarrollo neurológico, el cáncer cerebral infantil y las respuestas a los fármacos.

Fuente: Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica

Los científicos han desarrollado miniórganos 3D a partir de tejido cerebral fetal humano autoensamblado in vitro. Estos orgánulos cultivados en laboratorio abren una nueva forma de estudiar cómo se desarrolla el cerebro. También proporcionan un método valioso para estudiar el desarrollo y tratamiento de enfermedades relacionadas con el desarrollo del cerebro, incluidos los tumores cerebrales.

Los científicos utilizan diferentes métodos para modelar la biología del tejido sano y la enfermedad en el laboratorio. Entre ellos se incluyen líneas celulares, animales de laboratorio y, desde hace algunos años, miniórganos 3D. Estos llamados orgánulos tienen propiedades y niveles de complejidad que permiten a los científicos modelar de cerca las funciones del órgano en el laboratorio.

Los organoides se pueden formar directamente a partir de células de tejido. Los científicos también pueden «guiar» las células madre que se encuentran en embriones o en ciertos tejidos adultos para que se desarrollen hasta convertirse en el órgano que pretenden estudiar.

Hasta ahora, los organoides cerebrales se cultivaban en el laboratorio combinando células madre embrionarias o pluripotentes para crecer hasta formar estructuras que representaban diferentes regiones del cerebro. Utilizando un cóctel específico de moléculas, intentan imitar el desarrollo natural del cerebro; desarrollar una «receta» para cada cóctel requiere mucha investigación.

Ahora, científicos del Centro de Oncología Pediátrica Princesa Máxima y del Instituto Hubrecht, con sede en Utrecht, Países Bajos, han desarrollado organoides cerebrales directamente a partir de tejido cerebral fetal humano.

El estudio fue publicado en una prestigiosa revista. la célula hoy (lunes), y está parcialmente financiado por el Consejo Holandés de Investigación.

Dr. Dalila Hendricks, Prof. Dr. Hans Clevers y el Dr. Los investigadores, dirigidos por Benedetta Arteziani, se sorprendieron al descubrir que utilizar pequeños trozos de tejido cerebral fetal, en lugar de células individuales, era esencial para el crecimiento de minicerebros. Para hacer crecer otros microorganismos, como el intestino, los científicos suelen descomponer el tejido madre en células individuales. En lugar de trabajar con pequeños trozos de tejido cerebral fetal, el equipo descubrió que estos trozos pueden autoorganizarse en orgánulos.

Los organoides cerebrales eran aproximadamente del tamaño de un grano de arroz. La composición tridimensional del tejido era compleja e incluía varios tipos de células cerebrales. Es importante destacar que los orgánulos del cerebro contienen muchas de las llamadas glías radiales periféricas, un tipo de célula que se encuentra en los humanos y en nuestros ancestros evolutivos. Esto enfatiza el gran parecido de los organoides (y su uso en estudios) con el cerebro humano.

Partes enteras de tejido cerebral producen proteínas que forman una especie de «andamio» alrededor de la célula. El equipo cree que estas proteínas son responsables de que las piezas de tejido cerebral puedan autoensamblarse en estructuras cerebrales tridimensionales. La presencia de matriz extracelular en los orgánulos permite estudiar más a fondo el entorno de las células cerebrales y lo que sucede cuando sale mal.

Los investigadores han descubierto que los orgánulos derivados de tejidos poseen características diferentes de una región específica del cerebro. Respondieron a moléculas de señalización que desempeñan un papel importante en el desarrollo del cerebro. Este hallazgo sugiere que los orgánulos derivados de tejidos desempeñan un papel importante en desentrañar la compleja red de moléculas implicadas en la dirección del desarrollo del cerebro.

Para ampliar rápidamente el potencial de los organoides derivados de tejidos, el equipo investigó a continuación su potencial en el modelado del cáncer cerebral. Los investigadores utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR-Cas9 para introducir defectos en el conocido gen cancerígeno TP53 en una pequeña cantidad de células de los organoides.

Después de tres meses, las células con TP53 defectuoso habían superado por completo a las células sanas en el organoide, lo que significa que habían obtenido una ventaja de crecimiento, un sello distintivo de las células cancerosas.

Luego utilizaron CRISPR-Cas9 para desactivar tres genes asociados con el tumor cerebral glioblastoma: TP53, PTEN y NF1. Los investigadores utilizaron estos organoides mutantes para ver su respuesta a los medicamentos contra el cáncer existentes. Estos experimentos han demostrado la capacidad de los organoides utilizados en la investigación de fármacos contra el cáncer para vincular ciertos fármacos con mutaciones genéticas específicas.

Los orgánulos derivados de tejidos continuaron creciendo en el plato durante más de seis meses. Es importante destacar que los científicos pueden multiplicarlos, lo que permite cultivar muchos tipos de orgánulos a partir de una sola muestra de tejido.

Minitumores con cambios genéticos de glioblastoma, capaces de multiplicarse manteniendo la misma combinación de mutaciones. Esta característica significa que los científicos pueden realizar experimentos repetidos con orgánulos derivados de tejidos y aumentar la confiabilidad de sus hallazgos.

A continuación, los investigadores pretenden explorar más a fondo el potencial de sus nuevos organoides cerebrales derivados de tejidos. Planea continuar su trabajo con especialistas en bioética, que ya participan en la configuración de esta investigación, para guiar el desarrollo y las aplicaciones futuros de nuevos organoides cerebrales.

Dr. Benedetta Artegiani, líder del grupo de investigación en el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica, codirigió la investigación:

«Los organoides cerebrales obtenidos de tejido fetal son una nueva y valiosa herramienta para estudiar el desarrollo del cerebro humano. Ahora podemos estudiar más fácilmente cómo se expande el cerebro en desarrollo y ver el papel de los diferentes tipos de células y su entorno.

«Nuestro nuevo modelo cerebral derivado de tejido nos permite comprender mejor cómo el cerebro en desarrollo regula la identidad celular. Ayuda a comprender cómo los errores en ese proceso pueden conducir a enfermedades del desarrollo neurológico como la microcefalia y otras enfermedades causadas por un desarrollo descarrilado, incluido el cáncer cerebral infantil.

Dr. Delilah Hendricks, líder de grupo integrado en el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica, investigadora postdoctoral en el Instituto Hubrecht e investigadora de ONCODE que codirigió la investigación, dice:

«Estos nuevos orgánulos derivados de tejido embrionario pueden proporcionar nuevos conocimientos sobre cómo se forman y generan diversidad celular las diferentes regiones del cerebro. Nuestros organoides son una adición importante al campo de organoides cerebrales que complementa los organoides existentes elaborados a partir de células madre pluripotentes. Esperamos aprender de ambos modelos para decodificar la complejidad del cerebro humano.

«Poder seguir cultivando y utilizar orgánulos cerebrales a partir de tejido embrionario significa que podemos aprender todo lo posible de un material tan valioso. Estamos entusiasmados de explorar el uso de estos nuevos organoides tisulares para nuevos descubrimientos sobre el cerebro humano.

Prof. Dr. La investigación fue codirigida por Hans Clevers, pionero en la investigación de organoides y ex líder del grupo de investigación en el Instituto Hubrecht y el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica e investigador de ONCODE. Él dice:

‘Con nuestro estudio contribuimos de manera importante a los campos de investigación de los orgánulos y el cerebro. Desde que desarrollamos los primeros organoides intestinales humanos en 2011, es sorprendente ver cómo la tecnología realmente despega. Se han desarrollado organoides para casi todos los tejidos del cuerpo humano, sanos y enfermos, incluido un número cada vez mayor de tumores infantiles.

Hasta ahora, hemos podido obtener orgánulos de la mayoría de los órganos humanos, pero no del cerebro; es realmente emocionante que ahora podamos superar ese obstáculo.

El estudio se realizó en colaboración con el Centro Médico de la Universidad de Leiden, la Universidad de Utrecht, la Universidad de Maastricht, la Universidad Erasmus de Rotterdam y la Universidad Nacional de Singapur.

Nota: El tejido fetal humano se obtuvo a partir de material abortado sano, entre las semanas 12 y 15 de gestación, de donantes completamente anónimos. Mujeres anónimas donaron tejido de forma voluntaria y con consentimiento informado.

Se les dijo que el material sólo se utilizaría con fines de investigación y que la investigación incluiría una comprensión de cómo se desarrollan normalmente los órganos, incluida la posibilidad de desarrollar células derivadas del material donado.

Sobre esta noticia sobre investigación en neurodesarrollo y neurotecnología

Autor: Sara Wells
Fuente: Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica
Contacto: Sarah Wells – Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica
Imagen: Crédito de la imagen al Centro Princesa Máxima, Instituto Hubrecht/B Arteziani, D Hendricks, H Clevers

Investigación básica: Acceso abierto.
«El cerebro embrionario humano se autoorganiza en orgánulos en expansión a largo plazo» por Delilah Hendricks et al. la célula


Abstracto

Los cerebros embrionarios humanos funcionan como orgánulos autoorganizados en expansión a largo plazo

Reflejos

  • Los organoides cerebrales embrionarios humanos (FeBO) exhiben heterogeneidad celular y pueden expandirse
  • Los FeBO producen un nicho de ECM similar a un tejido y permiten estudios de perturbación de ECM
  • La derivación de FeBO regionales permite el estudio de los efectos morfógenos regionales.
  • FeBO diseñados con CRISPR como plataforma escalable de modelado de tumores ascendentes

Resumen

El desarrollo del cerebro humano implica una expansión masiva y sistemática de los progenitores neuronales, pero también establece una arquitectura de tejido multicelular. Los orgánulos en proliferación persistente pueden cultivarse directamente a partir de múltiples tejidos somáticos, aunque hasta la fecha, los orgánulos cerebrales sólo pueden establecerse a partir de células madre pluripotentes.

Aquí mostramos un cerebro fetal humano sano. in vitro como organoides autoorganizados (FeBO), factores de fenocopia Vivo Diversidad celular y organización compleja.

Los FeBO pueden estirarse durante largos períodos de tiempo. El desarrollo de FeBO requiere el mantenimiento de la integridad del tejido, lo que garantiza la producción establecida de una matriz extracelular (MEC) similar a un tejido, lo que en última instancia produce la expansión de FeBO. Las líneas de FeBO obtenidas de diferentes regiones del sistema nervioso central (SNC), incluido el prosencéfalo dorsal y ventral, preservan su identidad espacial y permiten la investigación de aspectos de la identidad posicional.

Utilizando CRISPR-Cas9, demostramos la generación de líneas de FeBO mutantes singénicas para estudios de cáncer de cerebro. En conjunto, los FeBO forman una plataforma complementaria de orgánulos del SNC.

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