Miniproteínas en órganos humanos aparecieron ‘de la nada’

Todos los biólogos saben que las estructuras pequeñas a veces pueden tener un gran impacto: Millones de moléculas de señalización, hormonas y otras biomoléculas se mueven en nuestras células y tejidos, desempeñando un papel principal en muchos de los procesos clave que ocurren en nuestros cuerpos. Sin embargo, a pesar de este conocimiento, los biólogos y los médicos ignoraron durante mucho tiempo una clase particular de proteínas, suponiendo que debido a que las proteínas eran tan pequeñas y solo se encontraban en los primates, eran insignificantes y sin función.

Los descubrimientos realizados por el profesor Norbert Hübner en el Centro Max Delbrück y el Dr. Sebastiaan van Heesch, del Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica de los Países Bajos, cambió esta opinión hace unos años. “Fuimos los primeros en demostrar la existencia de miles de nuevas microproteínas en órganos humanos”, dice Hübner.

En un nuevo artículo publicado en célula molecular, el equipo dirigido por Hübner y van Heesch ahora describe cómo estudiaron sistemáticamente estas miniproteínas y qué aprendieron de ellas. «Pudimos mostrar en qué secuencias del genoma están codificadas las proteínas y cuándo ocurrieron mutaciones de ADN en su evolución», explica el Dr. Jorge Ruiz-Orera, biólogo evolutivo en el laboratorio de Hübner y uno de los tres autores principales del artículo, que trabaja en el Centro Max Delbrück y el Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK). Los análisis genéticos bioinformáticos de Ruiz-Orera revelaron que la mayoría de las microproteínas humanas se desarrollaron millones de años más tarde en el proceso evolutivo que las proteínas más grandes conocidas actualmente por los científicos.

Sin embargo, la enorme diferencia de edad no parece impedir que las proteínas «hablen» entre sí. «Nuestros experimentos de laboratorio mostraron que las proteínas jóvenes y viejas pueden unirse entre sí y, al hacerlo, posiblemente se influyan entre sí», dice el autor principal, el Dr. Jana Schulz, investigadora del equipo de Hübner y del DZHK. Por lo tanto, sospecha que, contrariamente a las suposiciones de larga data, las microproteínas desempeñan un papel clave en una variedad de funciones celulares. Las proteínas jóvenes también podrían estar muy involucradas en el desarrollo evolutivo gracias a «innovaciones y adaptaciones» comparativamente rápidas.

«Es posible que la evolución sea más dinámica de lo que se pensaba», dice van Heesch.

Proteínas que solo se encuentran en humanos

Los investigadores se sorprendieron al descubrir que las microproteínas mucho más jóvenes podían interactuar con la generación mucho más antigua. Esta observación proviene de experimentos realizados con un método de detección biotécnica desarrollado en el Centro Max Delbrück en 2017. En colaboración con el Dr. Philipp Mertins y Proteomics Platform, que el Centro Max Delbrück opera junto con el Instituto de Salud de Berlín en Charité (BIH), las miniproteínas se sintetizaron en una membrana y luego se incubaron con una solución que contenía la mayoría de las proteínas que se sabe que existen en una célula humana. Luego, los sofisticados análisis experimentales y asistidos por computadora permitieron a los investigadores identificar pares de unión individuales.

«Si una microproteína se une a otra proteína, no significa necesariamente que influirá en el funcionamiento de la otra proteína o en los procesos en los que participa la proteína», dice Schulz.

Sin embargo, la capacidad de unirse sugiere que las proteínas podrían influir en el funcionamiento de las demás. Los experimentos celulares iniciales realizados en el Centro Max Delbrück en colaboración con los profesores Michael Gotthardt y Thomas Willnow confirman esta suposición. Esto lleva a Ruiz-Orera a sospechar que las microproteínas «podrían influir en procesos celulares que son millones de años más antiguos que ellos, porque algunas proteínas antiguas estaban presentes en las formas de vida más tempranas».

A diferencia de las antiguas proteínas conocidas que están codificadas en nuestro genoma, la mayoría de las microproteínas surgieron más o menos «de la nada, en otras palabras, de regiones de ADN que no tenían la tarea de producir proteínas», dice Ruiz-Orera. Por lo tanto, las microproteínas no tomaron la ruta «convencional» y mucho más fácil de ser copiadas y derivadas de versiones existentes. Y debido a que estas pequeñas proteínas solo surgieron durante la evolución humana, faltan en las células de la mayoría de los otros animales, como ratones, peces y pájaros. Sin embargo, se ha descubierto que estos animales poseen su propia colección de proteínas jóvenes y pequeñas.

Las proteínas más pequeñas hasta ahora

Durante su trabajo, los investigadores también descubrieron las proteínas humanas más pequeñas identificadas hasta la fecha. «Encontramos más de 200 proteínas súper pequeñas, todas las cuales tienen menos de 16 aminoácidos», dice el Dr. Clara Sandmann, tercera autora principal del estudio. Los aminoácidos son los únicos componentes básicos de las proteínas. Sandmann dice que esto plantea la pregunta de qué tan pequeña puede ser una proteína, o más bien, qué tan grande debe ser para poder funcionar. Por lo general, las proteínas constan de varios cientos de aminoácidos.

Las pequeñas proteínas que ya conocían los científicos se conocen como péptidos y funcionan como hormonas o moléculas señalizadoras. Se forman cuando se separan de proteínas precursoras más grandes. «Nuestro trabajo ahora muestra que los péptidos de un tamaño similar pueden desarrollarse de manera diferente», dice Sandmann. Estas proteínas, las más pequeñas de las pequeñas, también pueden unirse de manera muy específica a proteínas más grandes, pero no está claro si pueden convertirse en hormonas o algo similar: «Todavía no sabemos qué hacen la mayoría de estas microproteínas en nuestro cuerpo», dice Sandmann. . .

Sin embargo, el estudio proporciona una idea de lo que las moléculas son capaces de hacer: «Estos hallazgos iniciales abren numerosas nuevas oportunidades de investigación», dice van Heesch. Claramente, las microproteínas son demasiado importantes para que los investigadores sigan ignorándolas. Van Heesch dice que las comunidades de investigación biomolecular y médica están muy entusiasmadas con estos nuevos hallazgos.

Un escenario concebible sería «que estas microproteínas estén involucradas en las enfermedades cardiovasculares y el cáncer y, por lo tanto, podrían usarse como nuevos objetivos para diagnósticos y terapias», dice Hübner.

Varias empresas biotecnológicas estadounidenses ya están investigando en esta dirección. Y el equipo detrás del artículo actual también tiene grandes planes: su estudio investigó 281 microproteínas, pero el objetivo ahora es expandir los experimentos para incluir muchas más de las 7,000 microproteínas catalogadas recientemente, con la esperanza de que esto revele muchas aún. Funciones no descubiertas.