Resumen: Una nueva investigación revela que algunas células inactivan la copia parental del gen, lo que genera un sesgo en la actividad genética que puede explicar por qué algunos individuos con mutaciones que causan enfermedades permanecen libres de síntomas. Esta inactivación selectiva de genes, conocida como expresión monoalélica, afecta aproximadamente a 1 de cada 20 genes y varía según el tipo de célula.
En familias con trastornos genéticos, el estudio muestra que la copia activa del gen determina en gran medida la gravedad de la enfermedad. Estos hallazgos desafían los modelos genéticos convencionales y sugieren nuevos enfoques para diagnosticar y tratar enfermedades genéticas.
Hechos importantes:
- Inactivación de genes: Las células pueden inactivar selectivamente una copia del gen parental, lo que influye en los resultados de la enfermedad.
- Diferencias en enfermedad: Las copias activas de genes determinan la gravedad o ausencia de síntomas en los trastornos genéticos.
- Fuerza del tratamiento: Comprender este fenómeno puede conducir a terapias que ajusten los patrones de expresión genética.
Fuente: Universidad de Columbia
Un nuevo trabajo realizado por investigadores de Columbia ha puesto patas arriba un principio de genética de libro de texto y ha revelado por qué algunas personas con genes que causan enfermedades no experimentan ningún síntoma.
Todo estudiante de biología aprende que cada célula de nuestro cuerpo (excepto los espermatozoides y los óvulos) contiene dos copias de cada gen, una de cada padre, y que cada copia desempeña un papel igual en la célula.
Un nuevo estudio muestra que ciertas células tienen más probabilidades de estar sesgadas cuando se trata de ciertos genes e inactivar la copia de uno de los padres. Este fenómeno se descubrió hace casi una década, pero un nuevo estudio muestra cómo afecta los resultados de las enfermedades.
Los investigadores de Columbia observaron algunas células inmunes de personas normales para obtener una estimación del fenómeno y descubrieron que estas células tenían la copia materna o paterna del gen inactivada para uno de cada 20 genes utilizados por la célula.
«Esto sugiere que hay más plasticidad en nuestro ADN de lo que pensábamos anteriormente», dijo el líder del estudio Dusan Bogunovic, profesor de inmunología pediátrica en la Facultad de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.
“Entonces, en algunas células de tu cuerpo, cada vigésimo gen es un poco más mamá, un poco menos papá, o viceversa. Y para complicar aún más las cosas, puede ser diferente en los glóbulos blancos que en las células renales, y probablemente cambiará con el tiempo.
Los resultados fueron publicados en la revista el 1 de enero. la naturaleza.
¿Por qué es eso importante?
Un nuevo estudio explica un antiguo enigma en medicina: ¿por qué algunas personas que heredan una mutación que causa una enfermedad experimentan menos síntomas que otras con la misma mutación?
«En muchas enfermedades, vemos que el 90% de las personas con la mutación enferman, pero el 10% de las personas con la mutación no enferman», dice Bogunovic, un científico que estudia a niños con trastornos inmunológicos raros. Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia.
Al reclutar a un equipo internacional de colaboradores, los investigadores observaron varias familias con diversos trastornos genéticos que afectan su sistema inmunológico. En cada caso, es probable que la transcripción que causa la enfermedad esté activa en pacientes enfermos y reprimida en parientes sanos que han heredado los mismos genes.
«Existe cierta especulación de que este sesgo hacia uno u otro explica las amplias variaciones en la gravedad de las enfermedades genéticas, pero hasta el momento no existe evidencia empírica», dice Bogunovic.
Aunque el trabajo actual sólo analizó las células inmunitarias, Bogunovic dice que el sesgo selectivo de la copia materna o paterna de un gen afecta a algo más que a los genes relacionados con el sistema inmunitario.
«No vemos una preferencia por los genes inmunes ni por ninguna otra clase de genes, por lo que creemos que este fenómeno puede explicar la amplia variación en la gravedad de la enfermedad que observamos en muchas otras afecciones genéticas», afirma, y añade: «Esto puede simplemente ser la punta del iceberg.»
Este fenómeno ayuda a explicar enfermedades como el lupus que ocurren con brotes o después de desencadenantes ambientales. También puede desempeñar un papel en el cáncer.
¿Cambiar el futuro de los tratamientos para enfermedades genéticas?
Los hallazgos del estudio sugieren un paradigma completamente nuevo para diagnosticar y posiblemente tratar enfermedades genéticas.
Los investigadores proponen ampliar la caracterización estándar de las enfermedades genéticas para incluir los «transcripttipos» de los pacientes, además de sus genotipos y sus patrones de actividad genética.
«Esto cambia el patrón de pruebas más allá del ADN hasta el ARN, que, como demostramos en nuestro estudio, no es el mismo en todos los tipos de células y puede cambiar con el tiempo», dice Bogunovic.
Si los investigadores pueden identificar los mecanismos detrás de la inactivación selectiva de genes, podrán tratar enfermedades genéticas de nuevas maneras alterando el patrón de expresión genética de un paciente para suprimir la transcripción no deseada.
Aunque subraya que estas técnicas aún están lejos de su uso clínico, Bogunovic se muestra optimista: “Al menos podemos hacer esto en cultivos celulares en el laboratorio, por lo que la manipulación de esa manera es algo que puede convertir la enfermedad genética de una persona en una no enfermedad. tuvo éxito.»
Información adicional
«La expresión monoalélica regula la penetrancia de los defectos inmunitarios congénitos (el enlace es externo y se abre en una ventana nueva)», se publicó el 1 de enero. la naturaleza.
Todos los autores: O’Jay Stewart (Columbia), Connor Gruber (Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai), Haley E. Randolph (Columbia), Rusheel Patel (Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai), Meredith Ramba (Columbia), Enrica Calzoni (Columbia), Lee Haley Huang (Columbia), Jay Levy (Columbia), Sophie Buta (Columbia), Angelica Lee (Colombia), Christos Sajides (Colombia), Zoe Prue (Colombia), David p. Hoytema van Konijnenberg (Hospital Infantil de Boston y Facultad de Medicina de Harvard), Ivan K. Chin (Facultad de Medicina de Baylor y Hospital Infantil de Texas), Louis A. Pedroza (Colombia), James R. Lupsky (Baylor), Erica G. Schmidt (Facultad de Medicina de la Universidad de Washington), Megan A. Cooper (Facultad de Medicina de la Universidad de Washington), Anne Puel (INSERM, Cité de la Universidad de París y Hospital Necker para niños enfermos), Xiao Peng (Johns Hopkins), Stephanie Boisson-Dupuis (INSERM, Cité de la Universidad de París y Hospital Necker para niños enfermos Niños), Jacinta Bustamante (INSERM, Universidad de París, Hospital Necker para Niños Enfermos y Rockefeller University), Satoshi Okada (Universidad de Hiroshima), Marta Martin-Fernandez (Colombia e Instituto de Salud Carlos III), Jordan S. Orange (Colombia), Jean-Laurent Casanova (INSERM, Paris Cite University, Necker Hospital for Sick Children, Rockefeller Universidad y el Instituto Médico Howard Hughes), Joshua D. Milner (Colombia) y Dusan Bogunovic (Colombia).
Se trata de noticias sobre investigación genética.
Autor: helen gary
Fuente: Universidad de Columbia
Contacto: Helen Garey – Universidad de Columbia
Imagen: Imagen acreditada a Neuroscience News.
Investigación Básica: Entrada cerrada.
«La expresión monoalélica puede controlar la penetrancia de defectos congénitos de la inmunidad» por Dusan Bogunovic et al. la naturaleza
Abstracto
La expresión monoalélica regula la penetrancia de defectos inmunes congénitos.
Los errores congénitos de la inmunidad (IEI) son trastornos genéticos que predisponen a infecciones, autoinmunidad, autoinflamación, alergia y/o malignidad. La penetrancia incompleta es común en las IEI a pesar de su base monogénica.
Aquí investigamos la contribución de la expresión monoalélica aleatoria autosómica (aRMAE), un compromiso somático con la expresión de un alelo, a la variación fenotípica observada en familias con IEI. Utilizando un sistema clonal de células T primarias para evaluar el estado de aRMAE de los genes en individuos sanos, encontramos que el 4,30% de los genes IEI y el 5,20% de todos los genes se someten a aRMAE.
La perturbación de H3K27me3 y la metilación del ADN alteran el compromiso de expresión alélica en apoyo de dos mecanismos propuestos para la regulación de aRMAE. Examinamos células mononucleares de sangre periférica de individuos con IEI con lesiones genéticas compartidas pero fenotipos clínicos inconsistentes para aRMAE.
En dos familiares heterocigotos para la mutación PLCG2 (delEx19), el fenotipo de deficiencia de anticuerpos corresponde a la expresión selectiva de alelos mutantes en células B.
Por el contrario, entre parientes heterocigotos para la mutación JAK1 (c.2099G>A; p.S700N), las células T portadoras no afectadas expresan predominantemente células de tipo salvaje. JAK1 alelo, pero las células T portadoras afectadas exhiben expresión bialélica.
El sesgo de expresión alélica también se ha documentado en miembros de familias fenotípicamente discordantes con mutaciones. ESTADÍSTICA1 Y TARJETA11.
Este estudio destaca la importancia de considerar tanto el genotipo como el ‘transcriptotipo’ en el análisis de penetrancia y expresividad de los trastornos monogénicos.
