Las células contienen maquinaria molecular que ataca y elimina proteínas no deseadas y permite que la célula funcione normalmente. Los científicos quieren secuestrar este proceso para controlar las proteínas implicadas en el cáncer y otras enfermedades, utilizando un tipo de molécula llamada degradador de pegamento molecular que actúa como emparejador entre la proteína objetivo y la maquinaria de eliminación.
Pero sólo se han descubierto unos pocos de estos degradadores de pegamento, en su mayoría por accidente. Para superar esto, Zuzanna Kozicka, Ph.D. Estudiante del Instituto Friedrich Mischer en Basilea, Suiza, y su equipo comenzaron una búsqueda deliberada de estos pegamentos. Ahora han identificado una nueva clase de degradadores de pegamento molecular con más de 40 miembros químicamente diversos.
Por este descubrimiento, Kozica es el ganador del Gran Premio de Medicina Molecular 2023 ciencia & Premio SciLifeLab para jóvenes científicos.
«Los degradadores de pegamento molecular son capaces de atacar muchas proteínas, pero encontrarlas ha sido un desafío», dijo. ciencia Editora ejecutiva Valda Vinson. «Los jueces quedaron impresionados de que Zuzanna combinara creativamente bioinformática, biología celular, biofísica y biología estructural para no sólo identificar más de 40 degradadores de pegamento molecular, sino también proporcionar un modelo para explotar pegamentos de moléculas pequeñas existentes y diseñar otros nuevos».
La forma en que las células eliminan las proteínas no deseadas es mediante la acción de enzimas llamadas ligasas E3, a las que Kozicka se refiere en su ensayo ganador como la «patrulla de la basura», que marcan a los culpables celulares de la destrucción. Los degradadores de pegamento molecular son una buena forma de asociar ligasas E3 con proteínas específicas que causan enfermedades.
Existen métodos más convencionales para inactivar proteínas que causan enfermedades, bloqueando o alterando los sitios activos donde se unen sus socios moleculares naturales, por ejemplo. Pero no todas las proteínas tienen funciones que puedan bloquearse de esta manera, lo que hace que sea muy difícil modularlas con fármacos tradicionales.
«Es por eso que secuestrar la maquinaria de degradación para derribar a un criminal de interés es una estrategia tan interesante», escribe Kozicka, ahora becario postdoctoral en el Instituto del Cáncer Dana Farber. «Se evitan estas limitaciones y toda la proteína objetivo desaparece de la célula».
Por ejemplo, las proteínas de los factores de transcripción son objetivos farmacológicos de alta prioridad en muchos cánceres, dijo. «Sin embargo, la mayoría de los factores de transcripción se consideran intratables para las moléculas pequeñas convencionales debido a su desorden estructural y la falta de distintas… cavidades de unión».
Los adhesivos pueden cerrar la brecha entre estas proteínas insolubles y las patrullas de desechos celulares, pero hasta ahora se han descubierto pocos degradadores de adhesivos. Por ejemplo, la droga talidomida se hizo famosa a finales de la década de 1950 por causar defectos congénitos mortales y malformaciones fetales. Pero los análogos de fármacos han encontrado nueva vida como tratamientos para el mieloma múltiple que funcionan a través de un mecanismo de degradación del pegamento molecular.
Para encontrar más degradadores del pegamento, Kozicka y sus colegas analizaron bases de datos de toxicidad de fármacos y las correlacionaron con los niveles de actividad de la ligasa E3 en cientos de líneas celulares cancerosas. Buscaban moléculas pequeñas cuya toxicidad dependa de las ligasas, lo que sugiere que secuestran el proceso de eliminación de basura celular para su actividad.
Su investigación identificó por primera vez a CR8, un adhesivo que degrada la ciclina K, como un posible objetivo farmacológico en varios tipos de cáncer. A través de estudios adicionales, el equipo de Kozicka identificó más de 40 degradadores de pegamento molecular diferentes.
Los científicos también mapearon las estructuras de los complejos moleculares inducidos por varios de estos pegamentos, lo que ayudó a determinar exactamente cómo interactúan con las ligasas y los culpables.
Estos hallazgos proporcionan pistas sobre cómo se pueden modificar y diseñar racionalmente los adhesivos, dijo Kozicka. «El desafío ahora es poder decir: ‘Oh, quiero degradar el factor de transcripción oncogénico Myc’ y crear bibliotecas de sustancias químicas que puedan hacerlo. Aún no hemos llegado a ese punto, los investigadores en este campo están avanzando. A toda máquina para hacer esto una realidad».
«Cada año, el ciencia El premio & SciLifeLab para jóvenes científicos destaca la ciencia asombrosa y los jóvenes científicos excepcionales que están ampliando los límites de nuestra comprensión», dijo el director de SciLifeLab, Olli Kallioniemi. «Por ejemplo, el trabajo de Zuzanna Kozicka sobre los degradadores de pegamento molecular refleja un descubrimiento científico innovador. Es fantástico que en SciLifeLab reconozcamos sus logros y creo que esta investigación contribuirá significativamente al futuro de la medicina molecular».
ganadores 2023
Rachel es la ganadora del Premio Kratophil en la categoría de Biología Celular y Molecular por su ensayo «Increasing Appetite to Promote Repair». Kratophil recibió su licenciatura de la Universidad de Victoria y su doctorado. en inmunología de la Universidad de Calgary. Es becario postdoctoral en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York. Su investigación tiene como objetivo descubrir cómo los tejidos de barrera se adaptan a las señales microbianas durante una lesión.
Yodai Takei es el ganador del premio en la categoría de Genómica, Proteómica y Biología de Sistemas por su ensayo «Imaging Nuclear Architecture in Single Cells». Takei recibió títulos universitarios y de posgrado de la Universidad de Tokio y un doctorado. del Instituto de Tecnología de California, donde es becario postdoctoral. Su investigación se centra en comprender la organización de la cromatina y la regulación espaciotemporal de la expresión genética.
Jessica Kendall-Barr es la ganadora del premio en la categoría ambiental y ecológica por su ensayo «Lessons from Sleep in the Deep». Kendall-Barr recibió una licenciatura de la Universidad de California, Berkeley y un doctorado. en Ciencias Ambientales y Ecobiología de la Universidad de California, Santa Cruz. Es becario postdoctoral Smith AI en Ciencias en el Instituto Scripps de Oceanografía de la Universidad de California, San Diego. Su investigación investiga la resiliencia y la incertidumbre de los ecosistemas marinos a través de la neurofisiología, el procesamiento de señales y la visualización avanzada de datos.