NXC-201 demuestra la viabilidad de la terapia con células T con CAR dirigida por BCMA en la amiloidosis AL en recaída/refractaria

La nueva terapia de células T con CAR anti-BCMA NXC-201 (anteriormente HBI0101) demostró seguridad y provocó respuestas hematológicas y orgánicas en pacientes con amiloidosis de cadena ligera de amiloide (AL) en recaída/refractaria, incluida la fragilidad; Sin embargo, las muertes por enfermedades cardiovasculares fueron más frecuentes durante el primer año de tratamiento, según datos de un ensayo de fase 1/2 (NCT04720313). Reunión anual de la Sociedad Internacional del Mieloma (IMS) 2023.¹

Los hallazgos mostraron que los pacientes evaluables (n = 9) experimentaron una tasa de respuesta hematológica general (TRO) del 100 % con 6 respuestas completas (CR), 2 buenas respuestas parciales (VGPR) y 1 respuesta parcial (PR). El día 30, los 6 pacientes en CR tenían enfermedad mínima residual (ERM) negativa. Se observaron reacciones orgánicas en 5 pacientes.

Durante el seguimiento, 5 pacientes murieron por enfermedad cardiovascular, incluidos 3 con enfermedad progresiva, 1 en VGPR y 1 en PR. Un paciente adicional murió debido a COVID-19 mientras estaba en CR. Entre los pacientes que murieron, la supervivencia general (SG) osciló entre 3,3 meses y 12,2 meses.

En cuanto a la seguridad, 7 pacientes experimentaron síndrome de liberación de citocinas (SLC) de grado 1 (n = 2), grado 2 (n = 3) o grado 3 (n = 2). La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la RSC fue de 2 días (rango, 1 a 3) y la mediana de duración de la RSC fue de 1 día (rango, 1 a 4). Seis de los 7 pacientes que experimentaron RSC recibieron tocilizumab (Octemra). No hubo casos de síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes (ICANS).

Aunque las terapias de células T con CAR dirigidas a BCMA tienen un papel establecido en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario, siguen existiendo necesidades no cubiertas para los pacientes con amiloidosis AL en recaída/refractaria. Sin embargo, la expresión de BCMA en las células plasmáticas AL está reducida en comparación con las células plasmáticas de mieloma múltiple, y los pacientes con amiloidosis AL suelen ser frágiles debido a enfermedades cardíacas, enfermedades renales y afectación multiorgánica, según el Dr. Eyal Lebel, quien presentó los datos. . En 2023 Reunión Anual de IMS NXC-201. Lebel es médico e investigador principal del Centro Médico Hadassah en Jerusalén, Israel.

Anteriormente, la FDA otorgó designaciones de medicamento huérfano al NXC-201 como una posible opción terapéutica en pacientes. Mieloma múltiple Y Amiloidosis AL en agosto de 2023 y septiembre de 2023 respectivamente.^2,3

Después de demostrar eficacia y seguridad con la terapia de células T con CAR en investigación en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario, los pacientes con amiloidosis AL en recaída/refractaria también se inscribieron y evaluaron en la fase 1 del estudio.¹

Se requirieron tres tratamientos previos para la inscripción, incluido un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Los pacientes con amiloidosis AL deben tener un recuento de plaquetas de 30 x 10⁹/L, aclaramiento de creatinina de al menos 20 ml/min, fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 40% o más y estado funcional ECOG de 0 a 2. Pacientes con amiloidosis AL.

El tiempo de fabricación del NXC-201 es de 10 días. Los pacientes se sometieron a una linfodepleción de 25 mg/m² fludarabina y 250 mg/m² -5 a -3 días antes de la infusión de la terapia con células T con CAR. En particular, bendamustina se administró a 90 mg/m² Los días -4 y -3 para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

En la fase 1a del estudio de aumento de dosis 3×3, los pacientes recibieron NXC-201 en una dosis objetivo de 150 x 10.⁶ Células T CAR (n = 1), 450 x 10⁶ Células CAR T (n = 2) y 800 x 10⁶ Células CAR T (n = 1). Luego cinco pacientes recibieron 800 x 10⁶ Células CAR T en fase 1b/2. De los 9 pacientes con amiloidosis AL inscritos, 2 fueron tratados de forma compasiva.

En una cohorte de 9 pacientes con amiloidosis AL, la edad media fue de 64 años y 6 pacientes eran hombres. Dos pacientes tenían mieloma múltiple concurrente y 7 pacientes demostraron afectación cardíaca. Los estadios de la New York Heart Association (NYHA) incluyeron I (n = 2), II (n = 2), III (n = 2) y IV (n = 3). Las citogenéticas significativas incluyeron t(11;14) (n = 4), t(14;16) (n = 1), deleciones 14q (n = 2) y deleciones 17p (n = 1). La amiloidosis de Mayo incluyó los estadios I (n = 3), II (n = 2), IIIA (n = 3) y IIIB (n = 1).

Después del tratamiento, 5 pacientes experimentaron una mejoría en el estadio NYHA, incluidos 2 pacientes que mejoraron del estadio III al estadio II, 2 pacientes que mejoraron del estadio IV al estadio III y 1 paciente que experimentó una reducción del estadio IV al estadio II.

En las dos primeras semanas, los pacientes experimentaron una disminución temporal en la función de los órganos, particularmente en el corazón y los riñones, anotó Lebel. Sin embargo, estos eventos son manejables y reversibles con una estrecha vigilancia y atención de apoyo, afirmó. Se produjo insuficiencia renal aguda en 2 pacientes y 1 paciente tuvo disfunción hepática de grado 3.

Datos de seguridad adicionales mostraron que 7 pacientes experimentaron neutropenia de grado 1 (n = 1), grado 2 (n = 1), grado 3 (n = 3) y grado 4 (n = 2). Se produjeron casos de anemia en el grado 1 (n = 2), el grado 2 (n = 1) y el grado 3 (n = 2). Se observó trombocitopenia en grado 1 (n = 2), grado 2 (n = 1) y grado 4 (n = 1). Cuatro pacientes experimentaron neutropenia febril de grado 3.

Se informaron infecciones en 7 pacientes, incluidas las de grado 1 (n = 1), grado 2 (n = 1) y grado 3 (n = 5). Todos los pacientes experimentaron hipogammaglobulinemia.

Lebel destacó los datos de los primeros 50 pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario tratados con NXC-201 en una dosis objetivo de 800 x 10.⁶ Células CAR T. Esta población recibió una mediana de 4 líneas de terapia previas, el 94% eran refractarios de clase triple y el 40% eran refractarios a pentafármacos. La ORR fue del 90 %, incluida una tasa de RC/RC estricta del 78 %. La tasa de MRD negativa fue del 70%. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 334 días y no se alcanzó la mediana de SG.

El noventa y seis por ciento de estos pacientes experimentaron RSC de cualquier grado; Sin embargo, la tasa de CRS de tercer grado fue del 14%. El cuatro por ciento de los pacientes tenían ICANS de grado 1 o 2.

Referencias

1. Lebel E, Ehrenfeld SK, Ashery N et al. Viabilidad de una nueva célula T receptora de antígeno quimérico anti-BCMA (CART) (HBI0101) para el tratamiento de la amiloidosis AL recidivante y refractaria. Presentado en: Reunión Anual de la Sociedad Internacional de Mieloma de 2023; 27 al 30 de septiembre de 2023; Atenas, Grecia. Resumen OA-34.
2. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprueba la designación de medicamento huérfano para NXC-201 como tratamiento para el mieloma múltiple. Comunicado de prensa. Nexcella, Inc. 23 de agosto de 2023. Consultado el 30 de septiembre de 2023. https://nexcella.com/2023/08/23/us-food-and-drug-administration-approves-orphan-drug-designation-for-nxc-201-as-treatment-for-multiple-myeloma/
3. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprueba la designación de medicamento huérfano para Nexella NXC-201 como tratamiento para la amiloidosis de cadenas ligeras de amiloide (AL). Comunicado de prensa. Nexcella, Inc. 21 de septiembre de 2023. Consultado el 30 de septiembre de 2023. https://nexcella.com/2023/09/21/us-food-and-drug-administration-approves-orphan-drug-designation-for-nexcella-nxc-201-amyloid-light-chain-al-amiloidosis- como tratamiento/