En un nuevo estudio, publicado el 16 de octubre Biología celular de la naturalezaCombinaron varias técnicas de imagen nuevas para mostrar que, en respuesta al choque térmico, las células utilizan un mecanismo protector para sus proteínas ribosómicas huérfanas (proteínas críticas para el crecimiento que son más vulnerables a la agregación cuando se detiene el procesamiento celular normal) al preservarlas en líquido. Como condensados.
Una vez que cede el choque térmico, estos condensados se dispersan con la ayuda de proteínas chaperonas moleculares, lo que facilita la incorporación de proteínas huérfanas en ribosomas maduros funcionales, que nuevamente comienzan a expulsar proteínas. Esta rápida reanudación de la producción de ribosomas permite a la célula continuar donde lo dejó sin desperdiciar energía.
El estudio demuestra que las células que no pueden mantener el estado líquido de estos condensados no se recuperan rápidamente, quedando rezagadas decenas de generaciones a la hora de intentar regenerar las proteínas perdidas.
Una nueva técnica de biología celular
«Asif desarrolló una técnica de biología celular completamente nueva que permite por primera vez visualizar proteínas ribosómicas huérfanas en las células en tiempo real», dijo Pincus. «Como muchos descubrimientos, fue necesario un avance tecnológico para permitirnos ver una biología completamente nueva que antes era invisible para nosotros pero que siempre estaba ocurriendo en células que hemos estado estudiando durante años».
Los ribosomas son máquinas críticas dentro del citoplasma de todas las células que leen instrucciones genéticas en el ARN mensajero y construyen cadenas de aminoácidos que se pliegan en proteínas. La producción de ribosomas para llevar a cabo este proceso requiere mucha energía, por lo que, en condiciones estresantes, como un choque térmico, es una de las primeras cosas que la célula apaga para conservar energía.
En un momento dado, alrededor del 50% de las proteínas recién sintetizadas dentro de la célula son proteínas ribosómicas que aún no se han traducido por completo. En una célula se produce un millón de proteínas ribosomales por minuto, por lo que si la producción de ribosomas se detiene, millones de estas proteínas flotan desatendidas, propensas a pegarse o plegarse mal, lo que puede causar problemas en el futuro.
En lugar de centrarse en cómo se comportan los genes durante el choque térmico, Ali y Pincus querían mirar dentro de la maquinaria de las células para ver qué sucede con estas proteínas ribosómicas «huérfanas». Para ello, Ali utilizó microscopios operados por el Núcleo de Microscopía de Luz Integrada de UChicago, incluida una nueva herramienta llamada Lattice Light Sheet 4D Imaging, que utiliza múltiples hojas de luz láser para crear imágenes de dimensiones completas de los componentes dentro de las células vivas.
Al querer centrarse únicamente en lo que les sucede a las proteínas huérfanas durante el choque térmico, Ali también utilizó una técnica clásica llamada «marcaje de pulsos» con un toque moderno: un tinte especial llamado «halotag» para señalar las proteínas huérfanas recién sintetizadas.
Por lo general, cuando los científicos quieren detectar la actividad de una proteína dentro de una célula, utilizan una etiqueta de proteína fluorescente verde que brilla de color verde brillante bajo el microscopio. Pero dado que hay muchas proteínas ribosómicas maduras en la célula, el uso de GFP ilumina toda la célula. En cambio, el marcado por pulsos con un tinte halotag permite a los investigadores iluminar los ribosomas recién formados y oscurecer los maduros.
Una ‘biomolécula débilmente unida’
Utilizando estas herramientas de imágenes integradas, los investigadores vieron que las proteínas huérfanas se recolectaban cerca del nucléolo como gotas de una sustancia similar a un líquido (Pincus usó el término científico «sustancia biomolecular poco unida»). Estas manchas van acompañadas de chaperonas moleculares, que normalmente ayudan al proceso de producción ribosómica ayudando a plegar nuevas proteínas. En este caso, los acompañantes parecen «revolver» las proteínas recolectadas, manteniéndolas en estado fluido y evitando que se peguen.
Este hallazgo es intrigante, ya que muchas enfermedades humanas, como el cáncer y los trastornos neurodegenerativos, están asociadas con grupos de proteínas mal plegadas o agregadas. Una vez que las proteínas se enredan, permanecen así, por lo que este mecanismo de «agitación» es otra adaptación.
«Una definición común muy plausible de salud y enfermedad celular es que si las cosas son fluidas y se mueven, estás sano; una vez que las cosas comienzan a obstruirse y formar estos agregados, eso es patología», dijo Pincus. «Realmente creemos que estamos descubriendo mecanismos fundamentales que son clínicamente relevantes, o al menos, en el corazón mecanicista de muchas enfermedades humanas».
La investigación fue apoyada por los números de premio R01 GM138689 y R35 GM144278 de los Institutos Nacionales de Salud, así como por la subvención OMA-2121 de la Neubauer Family Foundation y la National Science Foundation Quantum Leap Challenge Institute for Quantum Sensing Biophysics and Bioengineering. Otros autores incluyen a Rania Garde, Olivia C. Schafer, Jared AM Bard, Kabir Hussain, Samantha Keyport Kick, Kathleen A. Davis, Sophia Luengo-Woods, Maya G. Igarashi, D. Alan Drummond y Allison H. de la Universidad. Escuderos incluidos. de Chicago.
Esta historia ha sido adaptada. Sitio web del Departamento de Ciencias Biológicas de UChicago.
