Los complejos mecanismos detrás de los trastornos genéticos están cambiando la forma en que entendemos las enfermedades humanas. Los errores congénitos de la inmunidad (IEI), un grupo de trastornos monogénicos, ejemplifican esta complejidad. Estas afecciones son causadas por defectos genéticos que deterioran la función inmune innata o adaptativa, lo que lleva a una mayor susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad, alergias o neoplasias malignas.
Se han identificado más de 450 genes que contribuyen a las IEI, aunque sus manifestaciones clínicas pueden variar ampliamente, desafiando a menudo las expectativas genéticas tradicionales.
A diferencia de muchos trastornos genéticos, los IEI a menudo exhiben una penetrancia incompleta, donde los individuos con mutaciones que causan enfermedades son asintomáticos. Este fenómeno, que se estima afecta a más del 20% de las IEI, complica el diagnóstico y el tratamiento. La penetrancia clínica varía desde completa, donde las mutaciones siempre causan enfermedad, hasta incompleta, donde los miembros con la misma mutación exhiben diferentes resultados de salud.
La diferencia en los IEI se extiende al comportamiento celular. Incluso las células que comparten las mismas mutaciones pueden presentar propiedades inmunológicas diferentes. Los científicos han propuesto varias explicaciones, incluidos factores ambientales, genes modificadores y mecanismos inmunológicos adaptativos. Sin embargo, estas teorías no explican completamente fenómenos como los resultados discordantes de las enfermedades en gemelos idénticos, lo que destaca la necesidad de una investigación más profunda.
La penetración incompleta no es sólo una curiosidad teórica. Esto tiene profundas implicaciones para la comprensión y el manejo de los trastornos genéticos. Por ejemplo, los métodos de diagnóstico que se basan únicamente en pruebas genéticas pueden pasar por alto a personas que tienen mutaciones pero no muestran síntomas.
De manera similar, los miembros de la familia que portan la misma mutación pueden requerir planes de tratamiento personalizados basados en sus manifestaciones fenotípicas únicas. Esto enfatiza la importancia de combinar conocimientos genéticos con observaciones clínicas para brindar una atención integral.
Una investigación reciente publicada en la revista Nature arroja luz sobre un mecanismo genético previamente subestimado: la expresión monoalélica aleatoria autosómica (aRMAE). Este proceso implica la activación aleatoria de un alelo parental en algún gen, lo que da como resultado una población celular heterogénea con respecto a la expresión del alelo.
A diferencia de las formas bien conocidas de expresión monoalélica, como la inactivación del cromosoma X, aRMAE se produce de forma aleatoria, es independiente del origen parental y es estable durante toda la división celular.
Un estudio innovador analizó más de 4000 genes y descubrió que entre el 2 % y el 10 % de los genes autosómicos son susceptibles a aRMAE. En particular, el 4,3% de los genes relacionados con IEI exhibieron este fenómeno. El estudio utilizó células T primarias clonales de donantes sanos para detectar patrones de aRMAE, lo que revela un vínculo potencial entre este mecanismo y la penetrancia incompleta en las IEI.
Este compromiso aleatorio con la expresión de los alelos es importante porque introduce variación a nivel celular. Por ejemplo, dos células con la misma mutación genética pueden expresar alelos diferentes, lo que lleva a resultados funcionales diferentes. Esta diferencia ayuda a explicar por qué algunas personas con predisposición genética a la enfermedad no se ven afectadas, mientras que otras desarrollan síntomas graves.
Los investigadores de la Universidad de Columbia utilizaron técnicas avanzadas para explorar cómo aRMAE podría influir en los resultados de la enfermedad. Ampliaron células T CD4+ o CD8+ individuales de donantes sanos para crear poblaciones clonales, lo que permitió un seguimiento preciso de la expresión de los alelos. Al secuenciar el ADN y el ARN, identificaron genes que presentaban un desequilibrio alélico significativo, definido como un alelo que contribuye al menos con el 80% de la expresión.
En familias afectadas por IEI, los investigadores han documentado casos en los que aRMAE alteró la presentación de la enfermedad. Por ejemplo, en una familia, los individuos con mutaciones idénticas en el gen PLCG2 mostraron fenotipos inmunológicos completamente diferentes. Los miembros afectados exhibieron expresión selectiva del alelo mutante, mientras que los parientes no afectados expresaron predominantemente el alelo de tipo salvaje. Se observaron patrones similares en familias con mutaciones en genes como STAT1 y CARD11.
Estos hallazgos sugieren que ARMAE puede explicar por qué algunos portadores de mutaciones que causan enfermedades están sanos. Esta investigación desafía la comprensión tradicional de la herencia genética, dijo el líder del estudio, el Dr. Dusan Bogunović enfatizó: «Esto sugiere que hay más plasticidad en nuestro ADN de lo que pensábamos antes».
Investigaciones adicionales sobre ARMAE revelaron sus implicaciones más amplias. Este fenómeno no se limita a los genes relacionados con el sistema inmunológico. Se ha descubierto que influye en varios sistemas biológicos, lo que sugiere que aRMAE desempeña un papel en afecciones tan diversas como trastornos autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas y algunos cánceres. Esto plantea interesantes posibilidades para descubrir nuevos objetivos terapéuticos en muchas disciplinas médicas.
Los efectos de ARMAE se extienden más allá de las IEI. La activación selectiva de alelos maternos o paternos puede influir en una variedad de trastornos genéticos, desde el lupus hasta el cáncer. Las enfermedades con brotes episódicos o desencadenantes ambientales también pueden estar asociadas con este fenómeno. Dr. Como señala Bogunovic: «Esto puede ser sólo la punta del iceberg».
El estudio destaca la importancia de considerar el ARN, no sólo el ADN, para comprender las enfermedades genéticas. Los métodos de diagnóstico actuales dependen en gran medida del genotipado, pero la incorporación de «transcriptotipo», o análisis de patrones de actividad genética, proporciona una imagen más completa. «Esto cambia el paradigma de las pruebas más allá del ADN hacia el ARN», dice el Dr. explicó Bogunović.
La transcripción podría revolucionar la medicina personalizada. Al identificar qué alelos están activos en tejidos específicos o en condiciones específicas, los médicos pueden adaptar los tratamientos al perfil genético y transcripcional único de una persona. Este enfoque aumenta la precisión de la predicción, permitiendo una intervención temprana para personas en riesgo antes de que aparezcan los síntomas.
Aunque las aplicaciones clínicas siguen siendo especulativas, la capacidad de manipular la expresión de alelos ofrece posibilidades interesantes. Los primeros experimentos en cultivos celulares muestran que es posible alterar la actividad genética, silenciando potencialmente los alelos nocivos. Si tiene éxito, este enfoque puede convertir las enfermedades genéticas en condiciones manejables. Por ejemplo, la reactivación de un alelo sano silenciado en pacientes con trastornos monogénicos puede reducir o eliminar los síntomas de la enfermedad.
A pesar de estos hallazgos, aún queda mucho por entender sobre el papel de ARMAE en las enfermedades humanas. Por ejemplo, los mecanismos que controlan el compromiso alélico no están claros. Se han implicado modificaciones de histonas y metilación del ADN, pero sus contribuciones precisas requieren una mayor exploración.
Además, la prevalencia de aRMAE entre genes no inmunes sugiere su relevancia en una amplia gama de condiciones. Es fundamental comprender cómo interactúa este fenómeno con factores ambientales y otros reguladores genéticos. A medida que avanza la investigación, la esperanza es traducir estos conocimientos en nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas.
Una vía intrigante para futuras investigaciones es estudiar la interacción entre aRMAE y los estímulos ambientales. Se sabe que algunas enfermedades, como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, tienen factores tanto genéticos como ambientales. Investigar si aRMAE influye en la forma en que los individuos responden a los estímulos ambientales puede proporcionar información valiosa sobre los mecanismos de la enfermedad y las posibles intervenciones.
Este campo emergente enfatiza la complejidad de la genética y la necesidad de enfoques innovadores para desentrañar sus misterios. Al ampliar nuestro enfoque de los genotipos a la actividad genética dinámica, nos acercamos a un futuro en el que las enfermedades genéticas no sólo puedan comprenderse sino también controlarse de forma eficaz.
Tanto los investigadores como los médicos son optimistas sobre el potencial de utilizar estos hallazgos para mejorar los resultados de los pacientes y avanzar en las fronteras de la medicina.
