Análisis del atlas celular del desarrollo. a, Flujo de trabajo para obtener expresión de ARN unicelular (scRNA) y datos de CUT&Tag para tres modificaciones de histonas (H3K27me3, H3K4me3 y H3K27ac). b, utilizando el emparejamiento bipartito MCMF y Cellrank2, obtuvimos metacélulas multiómicas y construimos un diseño dirigido por la fuerza que muestra trayectorias de desarrollo desde el neuroepitelio hasta regiones clave del cerebro y estados de diferenciación celular. Expresión de ARN y enriquecimiento de la modificación de histonas a lo largo del desarrollo de NEUROD2. PSC, célula madre pluripotente; NPC, célula progenitora neural. Crédito: Zenk et al.
Las células individuales del cuerpo humano se desarrollan gradualmente con el tiempo y eventualmente se especializan en funciones específicas. Este proceso, conocido como diferenciación o especialización celular, es fundamental para la formación de poblaciones celulares distintas que sirven para diferentes propósitos.
Estudios anteriores sugieren que el destino de las células se modifica mediante mecanismos epigenéticos (es decir, interacciones entre genes y factores ambientales). Sin embargo, hasta ahora estos mecanismos epigenéticos han resultado difíciles de identificar.
Investigadores de ETH Zurich y el Instituto Roche de Biología Humana llevaron a cabo recientemente un estudio destinado a explorar los procesos epigenéticos que influyen en las trayectorias de desarrollo de células individuales utilizando cerebro humano y organoides retinianos derivados de células madre pluripotentes.
Publicado en su revista. Neurociencia de la naturalezaDescribe un mapa de todo el epigenoma unicelular para ayudar en el estudio de la determinación del destino de las células humanas.
«En nuestro último artículo Neurociencia de la naturaleza «Se inspiró en la necesidad de comprender mejor los mecanismos epigenéticos que controlan las decisiones sobre el destino de las células durante el desarrollo del cerebro y la retina humanos», dijo el coautor del artículo, Fidesz Zenk, a Medical Express.
«El objetivo principal era crear un mapa epigenómico unicelular completo que capture las transiciones de células madre pluripotentes a neuronas diferenciadas».
Zenk y sus colegas se propusieron crear un mapa que sirviera como «modelo» para explorar cómo la modificación de las histonas activadoras y represivas orquesta la diferenciación de las células durante su desarrollo.
Se tiñeron orgánulos cerebrales de tres meses de edad con DAPI para visualizar los núcleos. Crédito: Zenk et al.
Para estudiar los mecanismos epigenéticos que subyacen a la diferenciación de las células humanas, los investigadores realizaron experimentos en el cerebro humano y los organoides de la retina, modelos en miniatura de órganos humanos creados en entornos de laboratorio tridimensionales (3D), utilizando células madre pluripotentes.
«Realizamos perfiles unicelulares de tres modificaciones principales de histonas: H3K27ac (activadora), H3K27me3 (represiva) y H3K4me3 (activadora)», explicó Zenk. «Utilizando técnicas como CUT&Tag (escisión bajo objetivos y etiquetado) y secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq), mapeamos estas modificaciones desde la pluripotencia hasta distintos estados neuronales en diferentes etapas de desarrollo».
Utilizando técnicas epigenéticas, los investigadores pudieron rastrear cómo estas tres modificaciones clave de las histonas cambiaban a medida que las células pasaban por diferentes etapas de desarrollo. Las observaciones recopiladas en sus experimentos le permitieron identificar «interruptores» epigenéticos dinámicos que controlan el destino de las células individuales.
«Hemos identificado interruptores epigenéticos dinámicos que controlan las decisiones sobre el destino de las células y hemos creado un atlas epigenómico unicelular del desarrollo del cerebro y la retina humanos», dijo Jenk. «Descubrimos que el cambio de las modificaciones represivas y activadoras de las histonas ocurre antes de las decisiones sobre el destino celular.
«Además, demostramos que la eliminación de H3K27me3 en la etapa de neuroectodermo altera la restricción del destino, lo que genera marcadores celulares anormales».
Los hallazgos de este estudio reciente contribuyen a la comprensión del desarrollo de las células humanas y sus mecanismos epigenéticos subyacentes. En el futuro, los resultados del equipo y el mapa que crearon ayudarán a arrojar luz sobre las bases epigenéticas de diversos trastornos del neurodesarrollo, al tiempo que potencialmente informarán el modelado de enfermedades y el desarrollo de nuevas estrategias de medicina regenerativa.
«Nuestros proyectos de investigación futuros incluyen explorar más a fondo los mecanismos mediante los cuales las modificaciones de las histonas interactúan para controlar las decisiones sobre el destino celular y ampliar nuestro mapeo epigenómico unicelular a otros modelos de orgánulos y sistemas de desarrollo», añadió Zenk.
«Nuestro objetivo es explorar cómo las modificaciones epigenéticas específicas contribuyen a los estados patológicos y las intervenciones terapéuticas que modifican estas marcas epigenéticas para restaurar la función celular normal».
Más información:
Fides Zenk et al., Reconstrucción epigenómica unicelular de las vías de desarrollo a partir de la pluripotencia en sistemas organoides neuronales humanos, Neurociencia de la naturaleza (2024) DOI: 10.1038/s41593-024-01652-0
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referencia: Estudio identifica ‘interruptores’ epigenéticos que controlan las trayectorias de desarrollo de células individuales (2024, 15 de julio) Consultado el 16 de julio de 2024 en https://medicalxpress.com/news/2024-07-epigenetic-developmental-trajectories-cells.
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