En 2018, un equipo internacional de científicos (de laboratorios de Houston, Copenhague, Barcelona y más allá) consiguió un espécimen biológico notable: una muestra de piel de un mamut lanudo de 52.000 años de antigüedad del permafrost de Siberia. Probaron el modelo con una técnica experimental innovadora que reveló la arquitectura tridimensional del genoma del mamut. El artículo resultante fue publicado el jueves en la revista Cell.
Hendrik Poinar, genetista evolutivo de la Universidad McMaster de Canadá, había «fundado» esta técnica capturando con éxito la geometría básica a largo plazo del ADN, algo que nunca antes se había logrado con una muestra de ADN antigua. «Es absolutamente hermoso», dijo el Dr. Poinar dijo, revisó el periódico.
Un método único para extraer ADN antiguo de fósiles, afirma el Dr. Sigue siendo un «hombre de las cavernas», dice Poinar. Produce pequeños fragmentos de código compuestos por el alfabeto molecular de cuatro letras: A (adenina), G (guanina), C (citosina), T (timina). El genoma completo de un organismo reside en el núcleo de la célula, en largas cadenas de ADN ininterrumpidas llamadas cromosomas. Y, lo que es más importante, el genoma es tridimensional; A medida que se pliega dinámicamente con complejidad fractal, sus puntos de contacto en bucle ayudan a dirigir la actividad genética.
«Tener la arquitectura real del genoma, que se refiere a los patrones de expresión genética, es otro nivel», dijo el Dr. Dijo Poinar.
«Es un nuevo tipo de fósil, un cromosoma fósil», dice Erez Lieberman Iden, matemático aplicado, biofísico y genetista y miembro del equipo que dirige el Centro de Arquitectura del Genoma de la Facultad de Medicina Baylor de Houston. Técnicamente, señaló, es un fósil no mineral o subfósil, porque no se ha convertido en piedra.
La información obtenida de estos fósiles de cromosomas puede ayudar en proyectos de «desextinción» de animales como el mamut lanudo. Tres miembros del equipo de investigación forman parte del consejo asesor científico de Colossal Biosciences, una empresa que espera resucitar al mamut, al tigre de Tasmania y al dodo, y poseer opciones sobre acciones. Bulk Bioscience no financió ni apoyó la investigación.
Y los datos genómicos tridimensionales también son útiles en los esfuerzos por salvar de la extinción a las especies existentes. «Dada la crisis climática en la que nos encontramos actualmente, existen grandes preguntas sobre qué tan rápido los animales pueden adaptarse a los patrones de calentamiento o enfriamiento», dijo el Dr. Dijo Poinar. «Los mamíferos son un gran tema de estudio en ese sentido, porque han recorrido grandes distancias a lo largo de su vida y se han enfrentado a diferentes climas y entornos».
La recuperación de semejante reliquia fue sumamente fortuita. «Es muy misterioso que estas cosas existan», dijo el Dr. dijo Aiden. «¿Por qué todavía existen estos cromosomas fósiles?»
En su artículo, los investigadores se basaron en la física y plantearon la hipótesis de que los mamuts «se liofilizaron espontáneamente» en el frío siberiano. Las células pasaron a un estado similar al vidrio, lo que impidió el movimiento molecular y así conservó la forma o morfología de los cromosomas hasta los bucles genómicos de 50 nanómetros. Ragini Mahajan, estudiante de doctorado en el laboratorio de Houston, acuñó el término «cromovidrio». Dr. A Aiden le gusta llamarlo «cecina de mamut lanudo».
‘Origami genómico’
En 2009 y 2014 la Dra. El enorme estudio, que se basa en una investigación innovadora realizada por Ayden y sus colaboradores, lleva una década en preparación. En una obra maestra del «origami genómico», el trabajo anterior proporcionó los primeros mapas tridimensionales plegados de alta resolución. Genomas. Y esto impulsó la invención de una técnica llamada «Hi-C» (sin relación con la bebida de frutas, excepto como una especie de mascota de laboratorio: el Dr. Aiden colecciona cajas de jugo en su oficina).
Esta técnica probó la arquitectura tridimensional de genomas completos y abordó un problema desconcertante. Un genoma es como un libro que contiene toda la información genética de un organismo; La secuenciación de ADN extrae y lee páginas individuales de un libro, pero sin números de página. Hi-C mantiene las páginas en orden.
Dr. Aiden se preguntó si este protocolo podría aplicarse a muestras antiguas: «paleoHi-C». Puso su mirada en el mamut lanudo.
Cynthia Pérez Estrada, neurocientífica y genómica y miembro del equipo del laboratorio de Houston, llevó a cabo la fase inicial de los «experimentos locos» acelerados el Día de Acción de Gracias de 2016. experimentos», recordó el Dr. Pérez Estrada. «La pregunta era: ¿podemos recuperar la arquitectura del genoma a partir de muestras degradadas?»
Lo examinó todo: el animal atropellado, los adornos de cuero de su bolso, los restos de amigos que había dejado pudrirse afuera en el calor abrasador de Houston. Una vez la Dra. Pérez Estrada, sintiéndose algo optimista ante la perspectiva, envió un correo electrónico a Love Dalen, genetista de la Universidad de Estocolmo. «De los mamuts, el amor es un hombre que habla», dijo. Pronto se unió al equipo.
El Dr. Dalen presentó a los investigadores a Thomas Gilbert, director del Centro de Hologenómica Evolutiva de la Universidad de Copenhague. Dr. Gilbert ha investigado durante mucho tiempo la paleogenómica de muchas especies. «Cuando pregunté cómo funciona Hi-C, se me ocurrió que, en teoría, debería funcionar en ADN antiguo», dijo.
Apuntando al mismo objetivo, el mamut, los dos laboratorios unieron sus fuerzas.
Marcela Sandoval-Velasco, entonces paleogenomista y miembro del equipo del laboratorio de Copenhague, pasó horas «pirateando los protocolos» modificando experimentos en un esfuerzo por cooptar especímenes de museo. Dr. Sandoval Velasco y Dr. Pérez Estrada visitó de ida y vuelta. Examinó abejas, hormigas, asnos salvajes, peces, trozos de cráneo de oso polar, los restos encurtidos del último Gran Roble. Casi todos han fracasado.
«Pero a pesar de estos fracasos y algunos éxitos, aprendimos algo muy importante», afirmó el Dr. Dijo Pérez Estrada. «Para que estos experimentos funcionen, la muestra debe conservarse de una manera específica».
El Dr. ahora está en la Universidad de México. Sandoval-Velasco dijo: «Con ADN antiguo, el 1 por ciento de la secuencia resultante serán datos del organismo que le interesa. Eso es normal. El noventa y nueve por ciento será un conjunto de contaminación ambiental, microbiana y humana.
En 2019, la Dra. Dalen compartió un espécimen de un mamut lanudo recientemente excavado apodado Chris Waddle, en honor al jugador de fútbol británico conocido por su salmonete (aunque el mamut era hembra). Dr. Cuando Sandoval-Velasco probó este modelo masivo, el experimento funcionó. Pero ella no lo supo hasta que se analizaron los datos.
Justo cuando llegó la pandemia de Covid, conoció a Marc Marti-Renom, genómico estructural y miembro del equipo que dirige el Centro Nacional de Análisis Genómico de Barcelona. Su laboratorio realizó un «masaje computacional» sobre los datos experimentales, dijo el Dr. dijo Marty-Renome.
«Nadie creía que esta estructura pudiera existir», recordó el investigador y miembro del equipo Juan Antonio Rodríguez, ahora en la Universidad de Copenhague en Barcelona. «El primer mapa del genoma tridimensional que hemos creado no es excelente, pero es muy prometedor», afirmó. «Así que modificamos el método aquí y allá, y luego, eureka, obtuvimos un increíble mapa en 3-D».
4,1 por ciento de diferencia
Una vez que los investigadores obtengan la señal tridimensional, podrán examinar cómo se plegó el genoma del mamut de 52.000 años. Un descubrimiento notable es que las características clásicas de los cromosomas modernos se conservan en múltiples escalas.
Olga Dudchenko, investigadora del laboratorio de Houston cuya experiencia se encuentra en la intersección de la física aplicada, las matemáticas y la genómica, realizó maravillas algorítmicas durante el curso del estudio. Y para realizar una comparación entre lo antiguo y lo moderno, reunieron el genoma del elefante asiático, una especie en peligro de extinción y el pariente vivo más cercano del mamut. (Los especímenes esenciales fueron proporcionados por Methai, la matriarca de 55 años de la manada en el Zoológico de Houston y un elefante asiático muerto en el Zoológico de San Antonio).
Los genomas del elefante y del mamut eran notablemente similares: cada uno tenía 28 cromosomas, lo que no es sorprendente, pero sí una confirmación valiosa. «Está muy claro que debemos haberlo hecho bien», dijo el Dr. dijo Aiden. Esta es una prueba de principio de tecnología.
Pero la Dra. Dudchenko dijo que una comparación de los dos genomas tridimensionales mostró que alrededor de 800 genes en la piel (4,1 por ciento del total) exhibían diferentes perfiles de actividad. Una clase de genes expresados diferencialmente asociados con la regulación del desarrollo del folículo piloso y el crecimiento del cabello. «Estos genes proporcionan una pista diferente de por qué el mamut lanudo era lanudo», dijo el Dr. dijo Aiden.
Dijo que era «ridículo» que existieran estas pistas. Para comprender mejor cómo se conservó tan bien el patrón, los investigadores observaron tanto la física como las matemáticas.
Dr. Dudchenko tradujo los patrones de plegado del genoma del mamut en curvas que llenan el espacio y paseos aleatorios. Propuso un modelo simple y demostró un teorema que explica cómo los cromosomas se degeneran a lo largo de milenios: un raro atisbo de certeza en el confuso mundo de la biología.
De igual forma, la Dra. Aiden admitió: «Hay un poco de tontería en torno a esta teoría».
«En realidad, hay algunas formas diferentes en que esto se ajusta a la disposición exacta de los átomos en el universo, y no sabemos al 100 por ciento cuál es la respuesta», dijo.
