Un nuevo estudio cambia nuestra comprensión de la biología de los telómeros

Un nuevo estudio cambia nuestra comprensión de la biología de los telómeros

Doble problema en los extremos de los cromosomas

CST-Polα/primasa, una enzima que resuelve problemas de replicación final recientemente descubierta. Crédito: Crédito Sarah Kai

Hace medio siglo, los científicos Jim Watson y Alexei Olovnikov se dieron cuenta de forma independiente de que había un problema con la forma en que se copia nuestro ADN. Una peculiaridad de la replicación lineal del ADN dicta que los telómeros que protegen los extremos de los cromosomas se acortan con cada ronda de replicación, un fenómeno conocido como problema de replicación final.

Pero llegó una solución: Liz Blackburn y Carol Grider descubrieron la telomerasa, que añade repeticiones teloméricas a los extremos de los cromosomas. «Caso cerrado, pensaba todo el mundo», dice Titia de Lange de Rockefeller.

Ahora, la investigación ha sido publicada. la naturaleza Esto sugiere que hay dos problemas de iteración final, no uno. Además, la telomerasa es parte de la solución: las células también utilizan el complejo CST-Polα-primasa, que se ha estudiado ampliamente en el laboratorio de De Lange.

«Durante muchas décadas pensamos que sabíamos cuál era el problema del final de la replicación y cómo lo resolvía la telomerasa», dice de Lange. «Resulta que nos estamos perdiendo la mitad del problema».

Problema importante del hilo

A partir de la descripción de la doble hélice del ADN, se sabe que el ADN tiene dos hebras complementarias que van en direcciones opuestas: una de 5′ a 3′; Otros 3′ a 5′.

Cuando el ADN se replica, las dos cadenas son separadas por la maquinaria de replicación, también conocida como replisoma. El replisoma copia la cadena 3′ a 5′ ininterrumpidamente, un proceso llamado síntesis de la cadena principal. Pero la otra hebra se sintetiza en pequeños pasos inversos a partir de varios fragmentos (fragmentos de Okazaki), que luego se unen.

El proceso es bastante sencillo hasta el final de los cromosomas. Al copiar un telómero, la replicación del ADN de la cadena principal debe copiar las repeticiones CCCTAA para producir una cadena repetida TTAGGG, mientras que la síntesis de la cadena retrasada debe hacer lo contrario, generando nuevas repeticiones CCCTAA.

El problema de la replicación final surge porque la síntesis de la cadena principal no logra regenerar la última parte del telómero, dejando un telómero de extremo anterior romo sin un saliente 3′ distintivo y crítico. La telomerasa resuelve este problema añadiendo repeticiones TTAGGG monocatenarias a los extremos de los telómeros. En cuanto a la cadena retrasada, la síntesis de ADN no debería ser un problema. Esto puede iniciar la última pieza de Okazaki en algún lugar a lo largo del voladizo de 3′.

«Las máquinas de replicación de ADN no pueden duplicar exactamente los extremos del ADN lineal, de la misma manera que no se puede pintar el suelo bajo los pies», dice el autor principal Hiro Takai, científico senior del laboratorio de Lange. papel







CST-Polα/primasa, una enzima que resuelve problemas de replicación final recientemente descubierta. Crédito: Crédito Sarah Kai

El problema de la cadena rezagada

Según las descripciones de los procesos biológicos, este modelo parece carecer de agua. Hasta que Takai hizo un descubrimiento sorprendente mientras trabajaba con células que carecían de una maquinaria molecular conocida como complejo CST-Polα-primasa.

Él y otros habían demostrado previamente que la CST-Polα-primasa repone las repeticiones CCCTAA en los telómeros que han sido atacados por enzimas que degradan el ADN conocidas como nucleasas. Estos nuevos datos revelaron algo inesperado: encontraron evidencia de que no era sólo la cadena principal la que necesitaba ayuda: el extremo de la cadena rezagada no podía ser sintetizado por el replisoma.

El trabajo de Takai sugirió que el problema de repetición final, que afecta a ambas cadenas de ADN, es dos veces más grave de lo que se pensaba anteriormente. «Los resultados no coinciden con el modelo de duplicación de telómeros», afirma de Lange.

«En ese momento, Hiro y yo nos dimos cuenta de que o sus resultados eran incorrectos o el modelo estaba equivocado. Como sus resultados me parecían tan sólidos, necesitábamos reexaminar el modelo».

De Lange se puso en contacto con Joseph TP Yeales, un bioquímico que estudia la replicación del ADN en el Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge (el mismo laboratorio donde Watson y Crick trabajaron en la estructura de la doble hélice del ADN). Yeels estuvo de acuerdo en que sería bueno observar de cerca cómo se comporta el replicasoma al final de una plantilla de ADN lineal. ¿Podría la contraparte usar el saliente de 3′ para hacer el último fragmento de Okazaki como se propone?

Los resultados de los experimentos de replicación in vitro de Yeells fueron muy claros. El replisoma no genera fragmentos de Okazaki en el saliente 3′; Detiene la síntesis de la cadena retrasada antes de que la cadena principal alcance el extremo 5′. Este segundo problema de fin de replicación significa que ambas hebras de ADN se acortan con cada división. La telomerasa bloquea esto sólo en la cadena principal, y los datos de Hero indicaron que la CST-Polα-primasa resolvió un segundo problema de replicación final, el problema de la cadena retrasada.

Takai pasó los siguientes cuatro años diseñando nuevos ensayos para confirmar los hallazgos de Yeels in vivo. Pudieron medir cuánto ADN se perdió debido al problema de replicación del extremo de la cadena retrasada al revelar cuántas repeticiones CCCAAT debe agregar la CST-Polα-primasa para mantener los telómeros intactos.

Los resultados cambian nuestra comprensión de la biología de los telómeros, lo que requiere una revisión de los libros de texto. Pero los hallazgos también pueden tener implicaciones clínicas.

Las personas que heredan mutaciones en la CST-Polα-primasa sufren trastornos de los telómeros como el síndrome de Coates Plus, que se caracteriza por trastornos oculares y anomalías en el cerebro, los huesos y el tracto gastrointestinal. A través de una mejor comprensión de cómo mantenemos nuestros telómeros, algún día podremos avanzar hacia la solución de estos devastadores trastornos.

Más información:
Titia de Lange, CST-Polymerase α-primase resuelve el problema de replicación final del segundo telómero, la naturaleza (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-07137-1. www.nature.com/articles/s41586-024-07137-1

Proporcionado por la Universidad Rockefeller

referencia: Termina el doble problema en los cromosomas: un nuevo estudio cambia nuestra comprensión de la biología de los telómeros (28 de febrero de 2024) Consultado el 28 de febrero de 2024 en https://phys.org/news/2024-02-chromosome-telomere-biology.html

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