Una nueva metodología desarrollada por investigadores de las universidades de Rice y Rutgers podría ayudar a los científicos a entender cómo y por qué una red bioquímica no siempre funciona como se espera. Para probar el método, analizaron la respuesta al estrés de las bacterias que causan la tuberculosis y predijeron nuevas interacciones.
Los resultados se describen en un artículo de PLOS Computational Biology publicado hoy.
«En las últimas décadas, los biocientíficos han generado una gran cantidad de información sobre las redes bioquímicas, un conjunto de reacciones que se producen en el interior de las células vivas», afirma el investigador principal, Oleg Igoshin, profesor asociado de bioingeniería de Rice.
«Estamos empezando a entender cómo estas redes controlan la dinámica de una respuesta biológica, es decir, la naturaleza precisa de cómo cambia una concentración de biomoléculas con el tiempo», dijo. «Pero hasta la fecha, sólo se han formulado unas pocas reglas generales que relacionan las respuestas dinámicas con la estructura de las redes subyacentes. Nuestro teorema proporciona otra regla de este tipo y, por tanto, puede ser ampliamente aplicable».
Teorema
El teorema utiliza enfoques de la teoría de control, una rama interdisciplinar de la ingeniería y las matemáticas que se ocupa del comportamiento de los sistemas dinámicos que tienen entradas. El teorema formula una condición para que una red bioquímica subyacente muestre una dinámica no monótona en respuesta a un activador monotónico. Por ejemplo, explicaría la expresión de un gen que primero se acelera, luego se ralentiza y vuelve a la normalidad. (Las respuestas monótonas siempre aumentan o siempre disminuyen; las respuestas no monótonas aumentan y luego disminuyen, o viceversa).
El teorema afirma que una respuesta no monótona sólo es posible si la salida del sistema recibe mensajes contradictorios de la entrada, de manera que una rama de la vía la activa y otra la desactiva.
Si se observa una respuesta no monótona en un sistema que parece carecer de esas vías conflictivas, implicaría que algunas interacciones bioquímicas siguen sin descubrirse, dijo Igoshin.
«Lo que hacemos es averiguar el mecanismo de un fenómeno dinámico que la gente ha observado pero no puede explicar y que parece ser incoherente con el estado actual del conocimiento», dijo.
El teorema se formuló y demostró en colaboración con Eduardo Sontag, distinguido profesor del Departamento de Matemáticas y del Centro de Biología Cuantitativa de Rutgers. Sontag se centra en los principios generales derivados del análisis del control de la retroalimentación de las vías de señalización celular y las redes genéticas.
Los investigadores aplicaron su teoría para explicar cómo Mycobacterium tuberculosis responde a tensiones que imitan las que el sistema inmunitario utiliza para combatir el patógeno. Igoshin dijo que M. tuberculosis es un maestro en la supervivencia de tales tensiones. En lugar de morir, se convierten en caballos de Troya latentes que las condiciones futuras pueden reactivar.
Salud
Según la Organización Mundial de la Salud, un tercio de la población mundial está infectada por la bacteria de la tuberculosis, aunque la enfermedad sólo mata a una parte de los infectados.
«Lo bueno es que el 95 por ciento de las personas infectadas no presentan síntomas», dijo Joao Ascensao, estudiante de último año de Rice que se especializa en bioingeniería y primer autor del trabajo. «Lo malo es que no se puede matar la bacteria. Y luego, si tienes inmunodeficiencia, debido al VIH, la inanición u otras cosas, no tienes suerte porque la enfermedad se reactivará».
Ascensao dijo que M. tuberculosis es difícil de cultivar y trabajar en un entorno de biología molecular. «Una generación de E. coli tarda 20 minutos en crecer, pero en el caso de M. tuberculosis, una generación tarda de 24 horas a más de 100 horas cuando se hace latente», dijo. «Así que, aunque tenemos estos datos realmente escasos, la teoría nos permitió descubrir lo que ocurre entre bastidores».
El estudio fue motivado por una publicación de 2010 de Marila Gennaro, profesora de Medicina en el Instituto de Investigación de Salud Pública de Rutgers, y Pratik Datta, científico investigador de su laboratorio, que también son coautores del nuevo trabajo. Sus resultados mostraron que, a medida que M. tuberculosis se va quedando sin oxígeno, la expresión de algunos genes aumenta repentinamente y luego retrocede. Caracterizaron la red bioquímica que controla la expresión de estos genes no monótonos, pero no se comprendía el mecanismo de la respuesta dinámica.
«No tenía sentido para mí de forma intuitiva», dijo Igoshin. «Al principio no podía demostrarlo matemáticamente, pero luego el teorema de Sontag nos permitió concluir que faltaban algunas interacciones bioquímicas en la red subyacente«.
Ascensao y Baris Hancioglu, entonces postdoctorante en el laboratorio de Igoshin y ahora especialista en bioinformática en la Universidad Estatal de Ohio, construyeron modelos informáticos y realizaron simulaciones de M. tuberculosis con falta de oxígeno. Sus resultados sugirieron algunas soluciones posibles que se probaron en los experimentos de seguimiento del grupo de Gennaro.
Finalmente, las simulaciones predijeron una nueva interacción que podría explicar la dinámica de los genes de derivación de glioxilato que controlan el tra
