Una proteína de membrana similar a CAR determina la respuesta del ácido transretinoico en el cáncer colorrectal.

Prof. Instituto de Biofísica, Academia de Ciencias de China. Investigadores dirigidos por Bu Pengcheng y sus colaboradores han revelado que la proteína de membrana similar a CAR (CLMP) es un supresor de tumores y determinante de la respuesta del ácido transretinoico en el cáncer colorrectal (CCR). )

El estudio fue publicado en Célula del desarrollo 8 de noviembre.

CLMP se sobreexpresa dramáticamente en el intestino. En el síndrome congénito del intestino corto (CSBS), las mutaciones CLMP se encuentran en el intestino, lo que sugiere que CLMP desempeña un papel fundamental en el desarrollo intestinal. Sin embargo, no se ha identificado su función en el CRC.

El ácido totalmente transretinoico (ATRA), el principal metabolito bioactivo de la vitamina A, ha demostrado una eficacia considerable en el tratamiento de pacientes con leucemia promielocítica aguda y se encuentra bajo un gran número de ensayos clínicos contra varios tipos de cáncer. Sin embargo, el efecto de ATRA es controvertido en el CCR, porque algunos CCR responden a ATRA, otros no, y no se ha dilucidado el mecanismo que regula la respuesta a ATRA en el CCR.

Los investigadores analizaron la expresión de CLMP en tejidos de CCR en la base de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA). Los resultados mostraron que CLMP estaba regulado negativamente en el CCR y se correlacionaba con la progresión del CCR. Luego generaron ratones knockout condicionales para CLMP en células epiteliales intestinales. La pérdida de CLMP mejoró la carcinogénesis intestinal tanto en azoximetano/sulfato sódico de dextrano (AOM/DSS) como en Apc.^Mínimo/+ Modelos de ratón.

Para revelar el mecanismo molecular de cómo CLMP regula la tumorigénesis y el crecimiento del CCR, los investigadores examinaron las proteínas que interactúan con CLMP mediante coinmunoprecipitación y espectrometría de masas. CLMP interactuó con β-catenina, reclutó β-catenina a la membrana celular y suprimió la señalización de Wnt/β-catenina.

Se descubrió que el citocromo P450 hidroxilasa A1 (CYP26A1) estaba dirigido por la vía Wnt/β-catenina y estaba significativamente regulado positivamente en tumores nulos CLMP. CYP26A1 es la enzima clave que descompone el ácido retinoico en un retinoide menos bioactivo. La eliminación de CLMP aumentó la expresión de CYP26A1 en células CRC57 y dio como resultado células resistentes a ATRA.

En particular, las células se sensibilizaron a ATRA cuando se derribó CYP26A1, lo que demuestra que CYP26A1 es necesario para la proliferación celular mediada por la eliminación de CLMP. Además, la expresión de CLMP se asoció negativamente con la expresión de β-catenina nuclear y CYP26A1 en muestras clínicas de CCR.

La combinación de ATRA y el inhibidor de CYP26A1 suprimió la tumorigénesis y el crecimiento del CCR mediado por la regulación negativa de CLMP en Apc^Mínimo/+Modelos de ratón AOM/DSS y CRC ortotópico.